呂鑫 合浩 李曉霞 周莉 張帆 楊麗 阮冶

(云南省精神病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，昆明，650000)

人的一生大部分時間在睡眠中度過，睡眠能讓我們的大腦和身體得到休息，如今被睡眠障礙困擾的人越來越多，睡眠障礙中最常見的疾病是失眠障礙。睡眠不足可能會增加心血管及內(nèi)分泌疾病的風(fēng)險[1]，是困擾圍絕經(jīng)期婦女健康的主要問題之一[2]，也會增加精神疾病的患病風(fēng)險，如抑郁癥、焦慮癥[3]。約三分之一的成年人有失眠的癥狀，其中10%～15%的個體表現(xiàn)出有關(guān)的日間功能損害，6%～10%的個體符合失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，我國需要積極干預(yù)的長期慢性失眠者高達(dá)15%[6]。

1 失眠障礙的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

1.1 失眠障礙的定義 美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版(DSM-5)中將失眠障礙定義為：難以入睡、睡眠維持困難、早醒及醒后不清醒感，并伴有明顯的日間功能障礙。2013年5月DSM-5取消了失眠的分類，統(tǒng)稱為失眠障礙(Insomnia Disorder)。而《國際睡眠障礙分類》第3版(ICSD-3)中將失眠障礙定義為：以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙。目前普遍認(rèn)為，在兒童及青年成人中，睡眠潛伏期或入睡后覺醒時間大于20 min，則可被認(rèn)為是臨床上顯著的睡眠紊亂。在中老年中，該標(biāo)準(zhǔn)則為大于30 min。

1.2 失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn) ICSD-3中慢性失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：標(biāo)準(zhǔn)A-F必須滿足：1)患者、患者父母或照顧者觀察到患者出現(xiàn)以下一種或多種癥狀：a.入睡困難；b.睡眠維持困難；c.比期望的起床時間更早醒來；d.在適當(dāng)?shù)臅r間不肯上床睡覺；e.難以在沒有父母或者照顧者的干預(yù)下入睡。2)患者、患者父母或照顧者觀察到患者因?yàn)橐归g睡眠困難出現(xiàn)以下一種或多種癥狀：a.疲勞或缺乏精力、注意力、專注力或記憶力下降；b.社交、家庭、職業(yè)或?qū)W業(yè)等功能損害；c.情緒易煩躁或易激動；d.白天嗜睡；e.行為問題(如：多動、沖動或攻擊)；f.驅(qū)動力、精力或動力缺乏；g.易犯錯或易出事故；h.對睡眠質(zhì)量感到憂慮。3)這些睡眠和覺醒的異常不能完全被不合適的睡眠機(jī)會(如充足的睡眠時間)或不合適的睡眠環(huán)境(如黑暗、安靜、安全、舒適的環(huán)境)所解釋。其中慢性失眠障礙需滿足相關(guān)癥狀每周至少出現(xiàn)3次，持續(xù)時間至少3個月，且不能被其他睡眠障礙更好地解釋。短期失眠障礙則相關(guān)癥狀持續(xù)時間小于3個月，且不能被其他睡眠障礙更好地解釋，無癥狀出現(xiàn)頻率的要求。

2 與失眠相關(guān)的因素、病理機(jī)制與假說

2.1 失眠相關(guān)因素 失眠障礙并非單一病因所致，年齡、性別、遺傳、生活事件、個性特征及軀體疾病等，均為失眠障礙的危險因素。常見和失眠相關(guān)的因素有以下幾點(diǎn)[7]：1)心理行為障礙與失眠：如某些患者的失眠與心理精神因素及睡眠習(xí)慣不良有關(guān)。Hull等人認(rèn)為，和壓力相關(guān)的思考與失眠有關(guān)[8]。2)環(huán)境與失眠：如在噪聲、強(qiáng)光環(huán)境下，睡眠會受到一定程度的影響。3)精神疾病與失眠：如精神分裂癥、情感障礙類疾病的患者，會伴有不同程度失眠。4)軀體疾病與失眠：如患有腦血管疾病、腦外傷感染或中毒等軀體疾病的患者，也會出現(xiàn)失眠癥狀。5)生物鐘紊亂與失眠：如經(jīng)歷時差或常年輪夜班者，可能會有失眠體驗(yàn)。6)藥物與失眠：在臨床上，使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(咖啡因、苯丙胺類等)、甲狀腺素等物質(zhì)也常會有失眠。

2.2 病理機(jī)制與假說

目前，關(guān)于失眠障礙的病理機(jī)制暫無定論，主要的機(jī)制與假說分為以下3類。

2.2.1 過度覺醒假說 最被廣泛接受的觀點(diǎn)是：失眠是一種過度覺醒的障礙[6]。其中炎性反應(yīng)因子為其中的一類過度覺醒指標(biāo)。Takahashi等人一項(xiàng)關(guān)于被剝奪睡眠后家兔的研究顯示：通過測定阻斷內(nèi)源性腫瘤壞死因子(TNF)及白細(xì)胞介素-1(IL-1)，觀察TNF對IL-1誘導(dǎo)睡眠的抑制作用和阻斷IL-1對TNF誘導(dǎo)睡眠的影響，結(jié)果支持TNF和IL-1為與睡眠障礙有關(guān)的細(xì)胞因子假說[9]。細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)的信號分子，因此說明免疫系統(tǒng)對睡眠障礙也有影響[10]。

2.2.2 Spielman的3P假說 Spielman的3P假說從一定程度上闡釋了失眠障礙心理學(xué)層面的機(jī)制。3P指的是易感因素(Predisposing Factor)、促發(fā)因素(Precipitating Factor)及維持因素(Prepetuating Factor)。該假說假設(shè)失眠的發(fā)生和維持是由這3個因素累積超過了發(fā)病所需要的閾值所導(dǎo)致的[6]。之后該假說又有了更新和發(fā)展，在3P假說的基礎(chǔ)上提出了條件性覺醒。條件性覺醒加上易感因素、促發(fā)因素及維持因素，構(gòu)成了四因素假說。目前廣泛應(yīng)用的認(rèn)知行為治療就是以此為基礎(chǔ)的，其中比較經(jīng)典的為睡眠限制療法和刺激控制療法，二者的治療精髓是控制患者待在床上的時間(使睡眠機(jī)會和睡眠能力相符)和阻止臥室中與睡眠無關(guān)的行為發(fā)生[11]。

2.2.3 認(rèn)知假說 該假說認(rèn)為患有失眠的個體更傾向于具有過度憂慮和不愉快的插入思維，特別是與不能得到足夠睡眠和睡眠紊亂相關(guān)的后果。這些憂慮可能發(fā)展成為睡眠相關(guān)焦慮、睡眠相關(guān)威脅的警覺增加(如頻繁檢查時間)，并最終導(dǎo)致急性睡眠干擾的幅度增加[6]。

2.2.4 快速動眼睡眠(REM)不穩(wěn)定假說 該假說認(rèn)為主觀的失眠體驗(yàn)與REM睡眠比例下降和REM睡眠腦電覺醒增加有關(guān)[6]。

3 HPA軸與失眠障礙的相關(guān)性研究

3.1 HPA軸的生理機(jī)制 HPA軸參與機(jī)體各種應(yīng)激的生理反應(yīng)，既維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，又參與對新的挑戰(zhàn)性刺激的反應(yīng)；另外，HPA軸在保持警覺和調(diào)節(jié)睡眠方面也起著重要作用。HPA軸的主要生理功能如下[12]：下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，CRH作用于垂體后使其釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)后使其釋放皮質(zhì)醇(CORT)。

3.2 HPA軸與失眠障礙的相關(guān)性 在慢性失眠障礙的患者中，因?yàn)榻桓猩窠?jīng)的功能亢進(jìn)和覺醒時間的延長，一直以來都存在著一個疑問：即失眠是否會導(dǎo)致HPA軸的功能亢進(jìn)，或者HPA軸功能亢進(jìn)是引起失眠的其中之一因素[13]。盡管已有研究表明失眠障礙與HPA軸間存在聯(lián)系，但失眠障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)及其與HPA軸激活的聯(lián)系知之甚少。

在睡眠的前半部分，慢波睡眠(SWS)占主導(dǎo)地位，后半部分則是快速眼動睡眠(REM)占主導(dǎo)地位。從覺醒狀態(tài)到深睡眠(NREM中的S3期)狀態(tài)，腦電頻率逐漸的減慢。使腦電頻率加快的因素往往會對睡眠產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致睡眠總時間及慢波睡眠的減少，還能導(dǎo)致覺醒次數(shù)及時間的增加。HPA軸在任何水平(CRH受體、糖皮質(zhì)激素受體等)的功能障礙都可能擾亂睡眠[14]，有研究通過給予健康女性短時間大劑量的外源性的CRH，觀察到其夜間清醒度提高，睡眠效率指數(shù)下降[15]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在慢性失眠患者中，目標(biāo)睡眠時間少于5 h與皮質(zhì)醇水平的增加有關(guān)，總睡眠時間與皮質(zhì)醇成反比[16]。皮質(zhì)醇的最低水平出現(xiàn)在午夜左右。在睡眠開始后，皮質(zhì)醇水平開始上升，并持續(xù)上升到早起的時間。皮質(zhì)醇的最高水平，出現(xiàn)在上午9點(diǎn)左右，隨著時間的推移，皮質(zhì)醇水平逐漸下降。隨著睡眠的持續(xù)，又下降到最低點(diǎn)[14]。

越來越多的證據(jù)表明，自我報告的睡眠時間與炎性反應(yīng)因子有關(guān)。睡眠持續(xù)時間的長短也與HPA軸的激活和皮質(zhì)醇的外周釋放有關(guān)，皮質(zhì)醇是一種糖皮質(zhì)激素，在抑制促炎性反應(yīng)分子轉(zhuǎn)錄過程中起著非常重要的作用[17]。有研究通過客觀的睡眠測試和大量的血液取樣，清楚地表明慢性持續(xù)性失眠與ACTH和皮質(zhì)醇的濃度升高有關(guān)。這種濃度升高的現(xiàn)象，雖然在下午和晚上或者凌晨更為明顯，但也存在于24 h的睡眠-覺醒周期中[18]。有研究表明，在睡眠開始的前10～20 min，HPA軸的活動持續(xù)受到抑制，皮質(zhì)醇分泌會短暫減少，在睡眠后期，HPA軸分泌活性逐漸增加，皮質(zhì)醇分泌增多，醒來時接近最大生理節(jié)律，因此，激素水平在早晨的升高是睡眠結(jié)束的決定性控制因素[19]。

因此，目前的很多研究試圖通過檢測人體內(nèi)ACTH及皮質(zhì)醇的變化來尋找失眠與HPA軸的關(guān)系，但我們知道，僅僅通過ACTH及皮質(zhì)醇來反映HPA軸的功能活性是不夠全面的。而測定CRH在實(shí)際的研究操作中卻面臨著很多困難，從而導(dǎo)致了通過測定CRH、ACTH及皮質(zhì)醇以完整反映HPA軸功能活性的研究較少。

一項(xiàng)社區(qū)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：失眠與HPA軸的關(guān)系可能和性別及青春期有關(guān)，而這種關(guān)系中的性別差異發(fā)生在成年期，青春期時并不明顯[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，長期睡眠不足可能會導(dǎo)致夜間情緒高漲[21]，若不加以干預(yù)，惡性循環(huán)，可能會使失眠癥狀加重。

失眠與心理因素之間有很強(qiáng)的聯(lián)系[22]，尤其是與感知壓力有關(guān)。HPA軸是壓力系統(tǒng)的主要組成部分，應(yīng)激與HPA軸的激活有關(guān)，糖皮質(zhì)激素是HPA軸的最終產(chǎn)物，在維持靜息和壓力相關(guān)的動態(tài)平衡中起著根本的作用[23]。糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致覺醒及失眠，而睡眠對應(yīng)激系統(tǒng)有抑制作用[24]，因此支持失眠障礙與HPA軸激活有關(guān)的觀點(diǎn)。另外，失眠障礙患者在反復(fù)接觸同樣的生理壓力后，HPA軸的反應(yīng)性會升高；而健康人群HPA軸對壓力重復(fù)的適應(yīng)是不變的，只是對初始壓力源的反應(yīng)要強(qiáng)烈得多。這種HPA軸對日常生活中許多壓力的過度反應(yīng)可能是影響失眠障礙患者日常生活的途徑之一[25]。

上述許多研究均表明失眠障礙與ACTH和皮質(zhì)醇分泌過多有關(guān)。最近，低劑量的地塞米松被認(rèn)為可以抑制皮質(zhì)醇的外周釋放，同時不穿透大腦。因此，低劑量的地塞米松實(shí)際上可能產(chǎn)生低腦皮質(zhì)醇狀態(tài)，并補(bǔ)償性地增加中央CRH[27]。而且，有研究糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑即使在停止使用后也可能重新調(diào)節(jié)HPA軸活動，并可能有臨床療效[28]。食欲素受體拮抗劑在2014年被FDA批準(zhǔn)用于失眠障礙的治療，其能夠縮短入睡時間，減少睡眠中覺醒次數(shù)及延長睡眠時間[29]。失眠障礙與HPA軸及壓力感知系統(tǒng)有著密切關(guān)系，因此減少日常生活的壓力或增加壓力疏導(dǎo)途徑也是有效預(yù)防失眠的辦法之一。

一些中醫(yī)療法對失眠障礙也有確定療效[30]，如舒心安神膏[31]、黃連阿膠湯結(jié)合耳穴壓豆療法[32]、刺針治療法[33]、麥粒灸結(jié)合耳針治療法[34]；另外,一些新型療法，如：免疫三氧療法[35]、太極拳療法[36]等對改善睡眠也有幫助。

4 總結(jié)

失眠障礙是最常見的睡眠障礙，其病理機(jī)制暫無定論，最受支持的是過度覺醒假說。目前尚無研究說明是失眠導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)，還是HPA軸亢進(jìn)導(dǎo)致失眠，抑或兩者互為因果。

失眠障礙影響著很多人的正常生活，目前對于失眠障礙病理生理機(jī)制的認(rèn)識只是冰山一角，關(guān)于失眠障礙有效治療手段的研究亦是任重道遠(yuǎn)，因此充分了解失眠障礙的病理生理機(jī)制變得尤其重要，或許HPA軸的異?；顒訒蔀橹委熓哒系K的重要突破點(diǎn)，有望幫助更多失眠者擺脫失眠困擾。