萬順之

（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇 連云港 222062）

0 引言

化學(xué)藥物中的雜質(zhì)是指藥物生產(chǎn)期間由于降解、工藝以及原料等方面問題而出現(xiàn)在藥物中的其他物質(zhì)，這些物質(zhì)會對藥物的純度造成影響，同樣也會影響到藥物的實(shí)際療效，嚴(yán)重者甚至?xí)虼硕l(fā)用藥者出現(xiàn)不良反應(yīng)。由于現(xiàn)有的技術(shù)手段無法完全消除化學(xué)藥物中的雜質(zhì)，因此只有制定各種藥物的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)，以降低雜質(zhì)對藥物藥效的影響。雜質(zhì)的研究涉及到諸多方面，因此應(yīng)當(dāng)依據(jù)雜質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)化研究，做好雜質(zhì)確認(rèn)工作，同時還應(yīng)考慮到現(xiàn)階段生產(chǎn)技術(shù)條件和水平，制定出科學(xué)合理的雜質(zhì)控制措施，將風(fēng)險降至最低。

1 化學(xué)藥物中雜質(zhì)風(fēng)險控制現(xiàn)狀

1.1 雜質(zhì)控制理念落后

雜質(zhì)控制是保證藥品質(zhì)量安全的重要前提，然而國內(nèi)的一些雜質(zhì)研究過于重視數(shù)據(jù)分析的作用，使得雜質(zhì)工作的效果不甚理想，與國際上一些優(yōu)秀的雜質(zhì)研究相比仍有較多不足。在藥品申報中，雜質(zhì)控制不理想的情況時有出現(xiàn)，如此不僅會影響到公眾用藥的安全性，同時也會影響到我國藥品行業(yè)的發(fā)展[1]。雜質(zhì)檢測方法不規(guī)范、雜質(zhì)限度不明確、特定雜質(zhì)研究缺乏經(jīng)驗(yàn)等都是當(dāng)前國內(nèi)比較常見的雜質(zhì)控制問題，這些問題的出現(xiàn)無不是由于國內(nèi)雜質(zhì)控制理念落后所導(dǎo)致的[2]。值得一提的是，我國在2005 年頒布了《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，初步確立了藥品雜質(zhì)研究的雛形，這對規(guī)范國內(nèi)化藥雜質(zhì)研究起到了不可忽視的作用。但是，與國際前沿的研究結(jié)果相比，國內(nèi)的研究仍稍顯不足，國際上的雜質(zhì)研究是以確保藥品安全性為前提依據(jù)，綜合多項(xiàng)藥品研究流程為一體的醫(yī)學(xué)研究，他們將雜質(zhì)譜作為主線，不斷豐富雜質(zhì)譜內(nèi)容以提高自身的雜質(zhì)研究水平[3]。也正因此，國際上的雜質(zhì)研究水平始終能夠與藥物研發(fā)水平保持平行，甚至對雜質(zhì)的遺傳影響等超前內(nèi)容的研究也已提上流程并取得一定成效。目前國內(nèi)，一些藥品企業(yè)對于雜質(zhì)控制理念仍缺乏重視，在雜質(zhì)控制上不愿投入人力物力研發(fā)，使得國內(nèi)的藥品質(zhì)量安全無法得到充足保證。

1.2 雜質(zhì)控制技術(shù)落后

相比于國際上的一些發(fā)達(dá)國家而言，我國的藥品雜質(zhì)研究起步較晚，因此雜質(zhì)檢測與控制方面的技術(shù)力量相對薄弱，手段單一、方式固定是導(dǎo)致雜質(zhì)控制成效不理想的主要原因。國際上的雜質(zhì)研究無論是在技術(shù)理念上還是在檢測儀器上都有十足的優(yōu)勢，他們不斷吸收新的科學(xué)成就，豐富自己的雜質(zhì)研究數(shù)據(jù)庫，同時不斷研發(fā)新的雜質(zhì)檢測分析儀器。國際上的色譜技術(shù)、光譜技術(shù)都獲得了較好的發(fā)展和應(yīng)用，同時還有智能化的聯(lián)機(jī)系統(tǒng)使得研究更加完善[4]。我國在技術(shù)水平和檢測儀器水平上都落后于國外發(fā)達(dá)國家，檢測方法老舊，色譜技術(shù)遲遲未能更進(jìn)一步，洗脫方式也較為落后，使得整體的雜質(zhì)控制水平偏低。HPLC-UV 組合雖然在過去發(fā)揮了較大作用，但隨著時代的進(jìn)步，這種技術(shù)的局限性逐漸顯露，該技術(shù)所提供的色譜圖無法反應(yīng)真實(shí)的雜質(zhì)情況，因此難以滿足現(xiàn)階段的雜質(zhì)檢測要求。另外，國內(nèi)常用的等度洗脫法也影響到了雜質(zhì)控制效果，這種方法在面對復(fù)雜的藥物組成時難以在短時間完成雜質(zhì)洗脫，而國際上比較常用的梯度洗脫則能夠調(diào)節(jié)不同的分析時間，大大提升了洗脫效率，并且在檢測靈敏度上也要高于等度洗脫。

2 化學(xué)藥物中雜質(zhì)風(fēng)險控制措施

2.1 革新雜質(zhì)研究理念

國內(nèi)相關(guān)企業(yè)及機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)參見國際上一些先進(jìn)的研究機(jī)構(gòu)，學(xué)習(xí)他們先進(jìn)的研究理念，加強(qiáng)對雜質(zhì)研究的重視，提升雜質(zhì)研究的水平與成效。革新雜質(zhì)研究理念，要將藥物雜質(zhì)研究作為藥物研究中的一項(xiàng)重點(diǎn)內(nèi)容展開，要與制備工藝、質(zhì)量研究、臨床應(yīng)用、藥理毒理等內(nèi)容聯(lián)系起來，使藥物雜質(zhì)研究更加流程化、系統(tǒng)化[5]。雜質(zhì)研究水平的提升并非一朝一夕便能完成的，因此要制定出一系列完整的措施和流程，從頭到尾保障雜質(zhì)研究的可行性。制備工藝是雜質(zhì)產(chǎn)生的上游，通過優(yōu)化制備環(huán)境、改善制備工藝來從源頭上降低雜質(zhì)含量，如此便能夠大大減輕雜質(zhì)研究的工作量，提升工作效率。另外，加強(qiáng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)動，將雜質(zhì)控制與藥物成分含量、色澤等進(jìn)行聯(lián)動互補(bǔ)，從而加強(qiáng)雜質(zhì)管控在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的滲入。藥品終歸是要應(yīng)用到臨床的，因此必須要將臨床中的一些毒副反應(yīng)進(jìn)行溯源求證，以便知曉毒副反應(yīng)的出現(xiàn)是由雜質(zhì)引起還是由藥物本身引起的，這一點(diǎn)在創(chuàng)新藥品的應(yīng)用中尤為重要[6]。實(shí)際上，雜質(zhì)研究貫穿于藥品研發(fā)、生產(chǎn)和使用的始終，這就表明雜質(zhì)研究必須要做到系統(tǒng)性、階段性，必須要依據(jù)藥品所處的不同時期制定出不同的研究目標(biāo)和準(zhǔn)則，以確保雜質(zhì)研究的客觀性和科學(xué)性。另外，在展開雜質(zhì)研究時應(yīng)當(dāng)做好系統(tǒng)化的歸納整理工作，不斷完善國內(nèi)的雜質(zhì)研究資料庫，從整體上提升國內(nèi)雜質(zhì)研究的質(zhì)與量[7]。

2.2 明確雜質(zhì)限度

目前國內(nèi)關(guān)于雜質(zhì)限度的確定原則是在合理可行的前提下將雜質(zhì)含量控制在最低，這其中所需要考慮的因素主要有四點(diǎn)，一是雜質(zhì)毒性與活性，這是評估雜質(zhì)可接受水平的第一依據(jù)，因?yàn)樗P(guān)系到藥品的藥效發(fā)揮以及用藥安全性；二是生產(chǎn)水平，企業(yè)生產(chǎn)中制備工藝以及技術(shù)水平對雜質(zhì)含量是會產(chǎn)生比較直接的影響的，因此必須要對這些客觀存在的生產(chǎn)物料進(jìn)行評估考量；三是貯存與運(yùn)輸條件，由于藥品需要經(jīng)歷一定時間的貯存和運(yùn)輸，因此必須要保證藥品可以在合理情況下仍舊保持原有的藥效與安全性；四是分析方法，必須要清楚地了解到所用檢測方法的線性范圍以及可接受的誤差區(qū)間，保證藥品質(zhì)量安全。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，要考慮將雜質(zhì)含量標(biāo)準(zhǔn)納入其中，因?yàn)殡s質(zhì)含量關(guān)系到藥品的藥效發(fā)揮與用藥安全新。另外，生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)水平、管理水平、設(shè)備水平等也應(yīng)納入考量范圍，督促其提升制備工藝的穩(wěn)定性，保證藥品質(zhì)量。對于特殊性質(zhì)的雜質(zhì)，應(yīng)當(dāng)充分了解其毒性與活性，并將其歸入特定雜質(zhì)資料庫，豐富對特定雜質(zhì)的處理經(jīng)驗(yàn)。對于一些創(chuàng)新藥物的雜質(zhì)限度，應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥理毒理與臨床研究結(jié)果，明確雜質(zhì)含量對人體的產(chǎn)生影響的數(shù)值界限。確定雜質(zhì)的限度必須要做到全盤考慮，通過實(shí)施動物安全性試驗(yàn)來獲得雜質(zhì)譜，通過雜質(zhì)譜來確認(rèn)可接受的安全范圍，收集臨床反應(yīng)結(jié)果與藥理毒理數(shù)據(jù)，再結(jié)合工藝水平與存運(yùn)水平后，制定出安全可靠的雜質(zhì)限度。

2.3 加強(qiáng)雜質(zhì)譜分析

雜質(zhì)譜是提高雜質(zhì)管控效果的重要保證，通過分析雜質(zhì)譜可以比較全面的了解到雜質(zhì)信息，從而制定出更加有效的檢測和洗脫方法。雜質(zhì)譜包含了多種多樣的雜質(zhì)信息，包括雜質(zhì)來源、構(gòu)成、含量、效應(yīng)等，同時還能夠?yàn)榻窈笊V的建立提供充足的IP 信息，因此雜質(zhì)譜的多寡直接關(guān)系到雜質(zhì)管控水平的上限，這就需要各方企業(yè)與機(jī)構(gòu)共同努力，不斷豐富雜質(zhì)譜內(nèi)容和種類，改善國內(nèi)雜質(zhì)研究環(huán)境。通過跟蹤雜質(zhì)譜可以提升雜質(zhì)評估水平，完善評估信息，了解到雜質(zhì)可接受水平、量化生產(chǎn)時雜質(zhì)含量波動、貯存運(yùn)輸條件對雜質(zhì)水平的影響等，為安全性評估提供豐富的參考依據(jù)。當(dāng)前國內(nèi)仿制藥較多，借助雜質(zhì)譜展開對比分析可加強(qiáng)對仿制藥雜質(zhì)的管控。另外，國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)可以與國外的雜質(zhì)研究進(jìn)行聯(lián)合，兩方共同合作，友好互助，豐富彼此的雜質(zhì)譜資料庫。

3 結(jié)論

雜質(zhì)控制作為藥品安全性保障的重要手段，應(yīng)獲得長足發(fā)展，但這發(fā)展應(yīng)當(dāng)依靠各方協(xié)力，在技術(shù)、人力等方面加大投入，加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)管控，不斷拓展雜質(zhì)研究范疇，提升我國藥品的雜質(zhì)研究水平，逐步與國際接軌，為公眾提供安全可靠的醫(yī)藥環(huán)境。