徐芳婷，孫楊，駱潔麗，黃品同

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 超聲科，浙江 杭州 310009）

一般認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)的微鈣化與甲狀腺癌有很強(qiáng)的相關(guān)性[1-4]，但是結(jié)節(jié)內(nèi)的粗大鈣化對(duì)結(jié)節(jié)良惡性的判斷的價(jià)值有一定的爭(zhēng)議。粗大鈣化與細(xì)小鈣化的定義也有爭(zhēng)議，有些文獻(xiàn)報(bào)道微鈣化以 ≤1 mm為標(biāo)準(zhǔn)[3，5-6]，也有文獻(xiàn)報(bào)道微鈣化以≤2 mm 為標(biāo)準(zhǔn)[7-8]。本研究通過(guò)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化大小、數(shù)量、位置、有無(wú)聲影等特征進(jìn)行分析，系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)鈣化在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院2015年7月至2017年4月間二維超聲表現(xiàn)有鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)，選取超聲懷疑惡性或者因其他原因（如甲狀腺腫大引起相應(yīng)的臨床癥狀）而行手術(shù)治療或細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NA）檢查的結(jié)節(jié)，排除FNA細(xì)胞學(xué)陰性隨訪不足1年或隨訪期間長(zhǎng)徑有增大的結(jié)節(jié)，最終入選的共278個(gè)結(jié)節(jié)。收集其超聲圖像及臨床病理資料?；颊吣挲g10～78（38.8±12.7）歲，男97例，女181例。

1.2 儀器 選擇意大利百勝M(fèi)ylab90彩色多普勒超聲診斷儀，二維超聲檢查選用型號(hào)為L(zhǎng)A523、頻率為8～13 MHz的高頻超聲探頭，F(xiàn)NA選用型號(hào)為L(zhǎng)A523、頻率為8～13 MHz的高頻超聲探頭或者型號(hào)為CA123、頻率為3～9 MHz的探頭。

1.3 二維超聲檢查 患者取頭稍后仰臥位，采集結(jié)節(jié)二維圖像，并記錄結(jié)節(jié)位置、大小、形態(tài)、縱橫比、內(nèi)部回聲情況、血流情況，鈣化的大?。ńY(jié)節(jié)內(nèi)有多個(gè)鈣化時(shí)取最小值，分為3組：≤1 mm、1～2 mm、＞2 mm）、數(shù)目（單個(gè)、多個(gè)）、位置（中央型、周?chē)?、混合型）及是否伴有聲影或彗星尾征等聲像圖特征。中央型鈣化指鈣化距離結(jié)節(jié)邊緣大于結(jié)節(jié)直徑的1/4，周?chē)外}化指鈣化距離結(jié)節(jié)邊緣小于結(jié)節(jié)直徑的1/4；混合型鈣化指含多個(gè)鈣化的結(jié)節(jié)內(nèi)部分鈣化屬于中央型鈣化，部分鈣化屬于周?chē)外}化。

1.4 FNA檢查方法 患者取仰臥位充分暴露頸前區(qū)，穿刺前再次對(duì)病灶進(jìn)行常規(guī)超聲檢查并存圖，同時(shí)通過(guò)CDFI確定結(jié)節(jié)內(nèi)及周邊血供情況，避開(kāi)較大血管及鈣化灶，選擇合適的進(jìn)針切面。對(duì)穿刺區(qū)域進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪巾，用2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉。囑患者保持平靜呼吸，避免吞咽；在超聲引導(dǎo)下將25 G×50 mm規(guī)格穿刺針置入結(jié)節(jié)內(nèi)，快速提插10～20次，每個(gè)結(jié)節(jié)平均2～3針，將細(xì)胞標(biāo)本交病理科醫(yī)師現(xiàn)場(chǎng)涂片、固定。細(xì)胞學(xué)結(jié)果根據(jù) Bethesda分類標(biāo)準(zhǔn)分為6類，將Bethesda VI類定義為細(xì)胞學(xué)惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)，Bethesda I I類為細(xì)胞學(xué)良性診斷標(biāo)準(zhǔn)，Bethesda I、III、IV、V類的結(jié)節(jié)不納入研究范圍。

1.5 手術(shù)或隨訪 根據(jù)患者的要求及臨床醫(yī)師的建議部分患者接受手術(shù)治療，獲得手術(shù)病理結(jié)果。未行手術(shù)治療的FNA細(xì)胞學(xué)結(jié)果良性的結(jié)節(jié)則行至少12個(gè)月[9]的超聲隨訪。以手術(shù)病理結(jié)果或FNA的細(xì)胞學(xué)結(jié)果結(jié)合至少12個(gè)月的隨訪結(jié)果為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，即陽(yáng)性定義為病理或細(xì)胞學(xué)惡性，陰性定義為病理為良性病變或細(xì)胞學(xué)陰性且隨訪12個(gè)月后結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑未見(jiàn)明顯變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。分類變量用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鈣化大小對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價(jià)值 鈣 化≤1 mm組的惡性率明顯高于1～2 mm和＞2 mm組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而1～2 mm與＞2 mm這2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。以鈣化≤1 mm、≤2 mm作為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)甲狀腺癌的敏感性（95%CI）分別為84.2%（78.1%～88.8%）、92.3%（87.4%～95.5%）；特異性（95%CI）分別為46.3%（35.4%～57.6%）、13.4%（7.2%～23.2%）。鈣化≤ 1 mm的結(jié)節(jié)惡性率為78.9%（165/209），而鈣化＞ 1 mm的結(jié)節(jié)，其惡性率為44.9%（31/69）。

表1 不同鈣化大小的惡性率比較

2.2 鈣化的特征對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價(jià)值 對(duì)于含有粗大鈣化（＞1 mm）的甲狀腺結(jié)節(jié)（69例），中央型鈣化、周?chē)外}化、混合型鈣化3組間的惡性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）；對(duì)3組資料進(jìn)行率的多重比較，中央型鈣化與周?chē)外}化的惡性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），混合型鈣化與另2組間的惡性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明中央型鈣化提示惡性，周?chē)外}化提示良性，而混合型鈣化對(duì)良惡性的鑒別沒(méi)有診斷價(jià)值。粗大鈣化的數(shù)量、粗大鈣化大小、有無(wú)聲影等特征對(duì)于良惡性的鑒別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 粗大鈣化的特征與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的關(guān)系[例（%）]

3 討論

高頻超聲檢查是甲狀腺疾病的首選影像學(xué)檢查方法，大部分無(wú)癥狀的甲狀腺結(jié)節(jié)都是通過(guò)常規(guī)超聲檢出。2011年韓國(guó)的TI-RADS報(bào)告系統(tǒng)[10]中甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性征象主要有：實(shí)性、低或極低回聲、微分葉或邊緣不規(guī)則、微鈣化（1 mm）、直立狀。其中微鈣化這一惡性征象的惡性率（為10.9%）較高，甚至高于同時(shí)含有實(shí)性和低回聲兩個(gè)惡性征象的結(jié)節(jié)的惡性率（為6.8%～9.3%）。粗鈣化并沒(méi)有納入惡性征象之中，然而也有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為粗大鈣化對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別有一定的提示作用。KIM等[11]分析了174例伴粗大鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)66%（116/174）的惡性率；PARK等[12]分析了649例伴粗大鈣化的結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)有27.6%（179/649）的惡性率；在本研究中，69例鈣化＞1 mm的結(jié)節(jié)中有31例（占44.9%）被證實(shí)是惡性的。

結(jié)節(jié)鈣化是由于磷酸鹽、碳酸鹽等各種成分局部沉積而形成的營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化，甲狀腺結(jié)節(jié)鈣化的形成主要與過(guò)度增生的甲狀腺上皮細(xì)胞、新生毛細(xì)血管及代償性增生的間充質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。良性結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化的可能原因是甲狀腺纖維組織的增生，影響了甲狀腺濾泡的血運(yùn)，造成甲狀腺出血和壞死[13]，繼而發(fā)生機(jī)化與鈣化；惡性結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化的可能原因是癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)、新生血管和纖維組織過(guò)度增生而引起鈣鹽沉積[14]。其中甲狀腺乳頭狀癌內(nèi)的砂粒體結(jié)構(gòu)特異型性地表現(xiàn)為聲像圖上的微鈣化[15]。因而良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)中均可存在鈣化。本研究就鈣化的大小進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)1mm作為粗大鈣化與微鈣化的截?cái)嘀递^2 mm更為合適，這與大部分國(guó)外文獻(xiàn)中的粗大鈣化的定義相符[5，10，12]。雖然1 mm作為截?cái)嘀灯涿舾行陨缘陀? mm，然而特異性與準(zhǔn)確性明顯高于后者，而且1～2 mm組和＞2 mm組的惡性率并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究進(jìn)一步對(duì)鈣化的特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)中央型鈣化更支持惡性結(jié)節(jié)的診斷。在伴有粗大鈣化的結(jié)節(jié)中，中央型鈣化的診斷敏感性為54.8%（17/31），特異性為81.6%（31/38），是個(gè)特異性較高的指標(biāo)。本研究顯示粗大鈣化的數(shù)量、有無(wú)聲影等因素對(duì)結(jié)節(jié)良惡性的無(wú)明顯診斷意義，前者可能是因?yàn)楸狙芯糠治龅氖墙Y(jié)節(jié)的典型的二維切面，而甲狀腺結(jié)節(jié)為三維立體結(jié)構(gòu)，結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化的統(tǒng)計(jì)值與實(shí)際數(shù)目不完全符合，而且結(jié)節(jié)的大小也會(huì)影響鈣化的數(shù)目。

本研究主要有以下不足：良性結(jié)節(jié)的案例過(guò)少，良惡性比例失衡。因?yàn)榱夹越Y(jié)節(jié)細(xì)針穿刺之后有一部分失訪，良性結(jié)節(jié)體積很大出現(xiàn)臨床癥狀才會(huì)進(jìn)行手術(shù)治療。沒(méi)有對(duì)結(jié)節(jié)其他的惡性征象進(jìn)行控制。實(shí)性、低或極低回聲、微分葉或邊緣不規(guī)則、直立狀等其他惡性征象也會(huì)對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性有提示作用，需要分組分析來(lái)排除這些混雜因素的影響。而含有粗鈣化（1 mm）結(jié)節(jié)的案例較少，故未進(jìn)行分組，也就沒(méi)有排除其他混雜因素的干擾?？傮w來(lái)說(shuō)，本研究表明1 mm作為粗大鈣化的定義較2 mm更為合理；伴粗大鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)也有一定的惡性率，位于結(jié)節(jié)中央的粗大鈣化常提示惡性結(jié)節(jié)，與微鈣化同樣需要警惕。但本研究對(duì)于粗大鈣化的特征對(duì)于良惡性的判斷方面的研究仍需通過(guò)大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。