張旭紅，張婷婷，梁遠波

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 臨床科研中心，浙江 溫州 325027；2.杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院 眼科，浙江 杭州 311200）

Weill-Marchesani綜合征（WMS）在1932年由WEILL[1]首次報道，1939年MARCHESANI[2]對其進行了進一步的描述，此后該綜合征就以這兩位作者名字命名為Weill-Marchesani綜合征。該綜合征患者以身材矮小，肌肉豐滿，短指，球形晶狀體伴晶狀體脫位、高度近視、繼發(fā)性青光眼為主要特征，又稱球形晶狀體-短指畸形綜合征。其表現(xiàn)與身體瘦長和蜘蛛指的Marfan綜合征（MFS）相反，故又稱為反Marfan綜合征[3]。該綜合征較為罕見，發(fā)病率不易統(tǒng)計。WMS多有家族史，或父母近親結(jié)婚史。遺傳類型可分為常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance，AD）和常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance，AR），雖然遺傳方式不同，但臨床表現(xiàn)一致，即遺傳的異質(zhì)性和臨床的同一性。WMS與MFS同屬中胚層發(fā)育過程中病變，但兩者截然不同，WMS是營養(yǎng)不良的中胚層過度繁殖，而MFS屬營養(yǎng)不良的中胚層發(fā)育不全。

WMS的主要危害在于其繼發(fā)青光眼，多是閉角型青光眼[4]。據(jù)報道，球形晶狀體性青光眼的致盲率是20%～30%[5]。WMS繼發(fā)青光眼考慮與以下因素有關(guān)[6]：①球形晶狀體前后徑長，增大了晶狀體與虹膜的接觸區(qū)，引起瞳孔阻滯導(dǎo)致眼壓升高；②球形晶狀體將整個虹膜向前推移，周邊前房變淺引起虹膜周邊前粘連，造成房角關(guān)閉；③合并房角發(fā)育異常，房水排出通道受阻引起眼壓升高；④持續(xù)的高眼壓致小梁損傷，形成永久性的高眼壓；⑤部分患者存在睫狀體的未成熟性增生，也可能是造成前房淺、繼發(fā)青光眼的原因之一。

隨著對該病的癥狀和發(fā)病機制的進一步探索，治療方法有了更多的嘗試，比如藥物、虹膜手術(shù)、晶狀體手術(shù)等，但是沒有一個統(tǒng)一的依據(jù)，各種治療方法的應(yīng)用和治療效果差別懸殊。筆者從國內(nèi)外現(xiàn)有的藥物治療、手術(shù)治療和基因治療三個方面的資料系統(tǒng)地加以歸納，為該病的診治提供依據(jù)。

1 藥物治療

1.1 降眼壓藥治療 藥物治療的主要目的在于降低眼壓，包括各種降眼壓藥物比如布林佐胺滴眼液、鹽酸卡替洛爾滴眼液等。主要用于繼發(fā)性青光眼的急性發(fā)作期或手術(shù)后的高眼壓，充分地降低眼壓可為后續(xù)的手術(shù)治療爭取時間。在某些患者中，降眼壓的治療可能貫穿整個治療過程。

1.2 睫狀肌麻痹劑治療 球形晶狀體前后徑長，增大了晶狀體與虹膜的接觸面積，易引起瞳孔阻滯，導(dǎo)致眼壓升高。理論上睫狀肌麻痹劑可使睫狀肌松弛，擴張瞳孔，使晶狀體不與虹膜接觸，解除瞳孔阻滯，從而降低眼壓。如果未實施虹膜切除術(shù)，長期使用睫狀肌麻痹劑（散瞳劑）可能對WMS的治療有很大的幫助[7]。但是WMS對縮瞳劑和散瞳劑的反應(yīng)依賴于晶狀體懸韌帶的完整性。懸韌帶完整時，縮瞳會使懸韌帶松弛，晶狀體前移，加劇瞳孔阻滯，從而使眼壓進一步升高，稱反相性青光眼。而散瞳劑則會使晶狀體和虹膜后移，房角開放。如果存在周邊前粘連或者睫狀突靠前，那么周邊虹膜的位置可能不變，散瞳導(dǎo)致房角變窄，原位關(guān)閉加劇。當懸韌帶不完整時，縮瞳時前房不變淺，表明很有可能晶狀體在解剖或者功能上已經(jīng)脫位；而散瞳會使球形晶狀體突入前房。因此在未知懸韌帶的完整性時，用縮瞳或者散瞳藥都是危險的。此時應(yīng)該讓患者仰臥，給予口服高滲劑，使玻璃體脫水，晶狀體后移，同時應(yīng)該實行激光虹膜切開術(shù)。α受體阻滯劑可用于縮小瞳孔而不引起前房變窄，可以同時使用[8]。總之，WMS保守治療中房角關(guān)閉的分析和治療十分復(fù)雜，需謹慎評估。

1.3 抗氧化治療 除了降眼壓的對癥治療，WMS還可以輔助抗氧化治療。起病時，過氧化脂質(zhì)、腫瘤壞死因子-α和亞硝酸鹽離子濃度升高以及抗氧化酶活性降低，表明WMS患者的氧化損傷和細胞毒性的抗氧化防御機制受損。多種抗氧化劑和自由基清除劑的使用可以減少對抗氧化防御機制的損害，可能對WMS有利[9]。

2 手術(shù)治療

單純藥物治療WMS是困難的，手術(shù)治療雖然容易引發(fā)高比率的不適主訴[10]，但手術(shù)干預(yù)還是很重要，比如虹膜周邊切除術(shù)[4]、小梁切除術(shù)[11]，晶狀體摘除術(shù)、激光虹膜切開術(shù)[12-13]，甚至可能需要通過前段玻璃體切除來降眼壓[11]。其中，最有效的控制繼發(fā)青光眼的方式是晶狀體摘除術(shù)和虹膜周邊切除術(shù)[14-15]。

2.1 根據(jù)發(fā)病年齡選擇手術(shù)時機 PROBERT[16]和JENSEN等[17]發(fā)現(xiàn)WMS的視覺損害最早約出現(xiàn)在7.5歲，顯著的近視發(fā)生在11.2歲左右，晶狀體半脫位發(fā)生在18.2歲左右（12～20歲）。MCGAVIC[18]的研究結(jié)果表明18～20歲時癥狀變得明顯，包括近視、虹膜震顫、可見晶狀體赤道，由瞳孔阻滯引發(fā)的青光眼多發(fā)生于25～40歲。KANSKI[19]發(fā)現(xiàn)WMS的晶狀體異位通常發(fā)生于20～30歲，CHU[20]按照這個發(fā)現(xiàn)預(yù)測繼發(fā)性青光眼也大約發(fā)生于這個年齡，因為繼發(fā)性青光眼與晶狀體脫位引起瞳孔阻滯有很大的關(guān)系。但是，GIORDANO等[21]還報道了一個特殊病例，4歲時就發(fā)生嬰幼兒青光眼，6歲時就出現(xiàn)單眼的晶狀體脫位至玻璃體腔，在藥物的控制下其視力下降的進展仍很快。雖然眼壓不高，但是視神經(jīng)萎縮非常嚴重。EVEREKLIOGLU等[22]還發(fā)現(xiàn)在那些30～40歲有早老跡象的人中還會出現(xiàn)玻璃體液化。可見，雖然每個人報道的年齡不一致，但是都非常年輕，晶狀體發(fā)病年齡集中在20歲左右，而且進展明顯，所以對有這種疾病的先證者的家庭進行早干預(yù)是有必要的。這個年齡相關(guān)的變化對手術(shù)方式的選擇以及實施時期的確定具有參考意義。

2.2 完善的眼科檢查提供手術(shù)依據(jù) EVEREKLIOGLU等[22]發(fā)現(xiàn)雙眼具有非對稱的眼軸長度可以作為對嚴重青光眼損害的一種預(yù)測。一般來說眼軸長的更易患青光眼，尤其是年輕患者，這在正常人眼中是相反的。所以有必要在預(yù)防中對長眼軸的WMS患者進行更多的隨訪，在選擇手術(shù)方式時給予更多的考慮。不管是否有眼部病變，早老性的玻璃體液化都有可能出現(xiàn)在WMS患者中，所以當非對稱性眼軸和早老性玻璃體液化同時出現(xiàn)時，有必要對該患者進行家族性篩查[20，22]。用光學(xué)相干斷層掃描儀成像虹膜前結(jié)構(gòu)和用超聲成像虹膜后面的睫狀體可以對亞臨床狀態(tài)的患者進行早期診斷，更好地從結(jié)構(gòu)上解釋W(xué)MS房角關(guān)閉的機制，為早期行預(yù)防性手術(shù)提供依據(jù)[23]。對眼球各參數(shù)進行全面的測量可以增加手術(shù)的精確性，特別是對人工晶狀體（intraocular lens，IOL）的選擇。WMS患者的眼球具有更短的眼軸（axis length，AL）、淺前房、角膜中央厚度（center cornea thickness，CCT）增厚、正常數(shù)量的內(nèi)皮細胞、陡峭角膜、高屈光度晶狀體、高度近視和角膜散光，尤其是右-左特性（右眼散光軸向在135°，左眼散光軸向在45°）的斜軸散光，但是相對晶狀體位置與正常人無異[24-25]。值得注意的是，CCT增厚引起眼壓評估誤差，易導(dǎo)致青光眼診斷和處理錯誤。RAZEGHINEJAD等[26]曾統(tǒng)計出1932-2001年間報道的128個WMS病例中，有2例患者有很厚的CCT，但實際眼內(nèi)壓卻很低，完全在青光眼低風險的正常范圍內(nèi)，在這種情況下，高并發(fā)癥的抗青光眼手術(shù)就可以避免。

2.3 虹膜相關(guān)手術(shù) 在藥物保守治療失敗，施行晶狀體摘除術(shù)等較大的手術(shù)之前，虹膜相關(guān)手術(shù)可作為一個過渡選擇。虹膜切開術(shù)分為激光虹膜切開術(shù)和非激光虹膜切開術(shù)。有研究表明，虹膜切開的效果是確定的，術(shù)后房角基本全周開放，除外虹膜周切口部分的前粘連。術(shù)后1%匹羅卡品也不再引起升眼壓，瞳孔縮小至1 mm時房角依然開放[7]。術(shù)后15個月眼壓在不用藥時控制尚可，為11～34 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。也有病例在虹膜切開后眼壓依然高，需要用散瞳和縮瞳藥控制。此時建議先用1%匹羅卡品（縮瞳劑）進行試驗，出現(xiàn)前房變淺，說明懸韌帶有功能，晶狀體前移，會阻塞周切口或使虹膜黏住小梁網(wǎng)。如果術(shù)后房角是開放的，縮瞳后又有原位關(guān)閉的風險，則不應(yīng)該縮瞳。如果切開術(shù)后房角一直原位關(guān)閉，但是為了控制眼壓還是需要縮瞳。在未使用散瞳或縮瞳藥時，術(shù)后同位房角關(guān)閉依然可同時發(fā)生或者復(fù)發(fā)。

氬激光周邊虹膜成形術(shù)（argon laser peripheral iridoplasty，ALPI）在縮瞳劑和睫狀肌麻痹劑都不能使房角開放時可以打開周邊房角[8]，使周邊虹膜基質(zhì)變薄，使之遠離房角壁，去除原位關(guān)閉，防止周邊前粘連的進展，免除進一步手術(shù)。所以ALPI在解除急性閉角型青光眼、高褶虹膜引起的持續(xù)性房角關(guān)閉、虹膜切開術(shù)后晶狀體相關(guān)的同位房角關(guān)閉、復(fù)發(fā)的原位關(guān)閉、晶狀體前移導(dǎo)致的惡化、周邊虹膜導(dǎo)致的房角阻塞引起的周邊前粘連等都是有效的。

虹膜周邊切除術(shù)是早期、窄角、高眼壓的選擇，也指WMS早期[10]。它能使前房和后房相互溝通，因此縮瞳劑再也不會使眼壓升高。盡管縮瞳劑使瞳孔縮小并且使之很大面積接觸晶狀體，但是虹膜的周邊部分是向后面凹陷的，房角是開放的[7]。但是有的病例術(shù)后眼壓仍高，其可能原因是雖然房角鏡下解剖上房角開放，但是濾過性小梁可能不正常，可以是繼發(fā)性的或者是遺傳性的。這很可能是WMS患者在虹膜切除術(shù)后依然眼壓高的原因。因此建議WMS患者盡早實施虹膜切除術(shù)，解除房角關(guān)閉[7]。部分病例，行虹膜周邊切除術(shù)會有玻璃體脫出的風險，激光虹膜周邊切除術(shù)較好一點，但是該手術(shù)降眼壓的作用較差，不能有效阻止青光眼的進展。

2.4 晶狀體相關(guān)手術(shù) 晶狀體摘除術(shù)是否實施以及何時實施存在一定的爭議。GUO等[27]在一個病例中先做了小梁切除術(shù)降眼壓，并用阿托品解除瞳孔阻滯，在瞳孔散大時更容易發(fā)現(xiàn)晶狀體脫位以便明確或者修正診斷，之后才摘除晶狀體。因為在繼發(fā)性青光眼的高眼壓下做晶狀體摘除術(shù)風險較大，比如角膜內(nèi)皮凋亡、玻璃體脫出、爆發(fā)性脈絡(luò)膜出血等。而劉德杰等[28]綜合以往報道則認為第一次手術(shù)應(yīng)先解決晶狀體位置變化引起的前房角閉鎖和瞳孔阻滯問題，先行晶狀體及前部玻璃體切除術(shù)，然后根據(jù)術(shù)后眼壓及房角開放情況再考慮二期行小梁切除術(shù)或青光眼引流閥植入等抗青光眼手術(shù)。但是大部分研究還是認為晶狀體摘除有必要及早做，成功的晶狀體摘除手術(shù)對WMS患者的眼壓控制和視力保護是有意義的。TAYLOR[29]認為80%的WMS患者有青光眼并且單獨藥物治療反應(yīng)很差，而晶狀體摘除術(shù)是控制平穩(wěn)眼壓所必須的，尤其是目前晶狀體摘除手術(shù)方式、效果以及IOL植入技術(shù)已取得巨大的進步。

晶狀體摘除手術(shù)的切口選擇需謹慎。角膜內(nèi)皮不好的患者做角膜緣切口的超乳手術(shù)就更加容易導(dǎo)致角膜內(nèi)皮失代償。杯盤比大和視野小的患者做睫狀體扁平部切口的晶狀體摘除術(shù)和前段玻璃體切除術(shù)時很容易導(dǎo)致角膜內(nèi)皮凋亡、睫狀體脫離和視網(wǎng)膜脫離[27，30]。晶狀體摘除可能存在很多并發(fā)癥，比如玻璃體脫出，在兒童較常見，還可能同時引起視網(wǎng)膜并發(fā)癥，手術(shù)應(yīng)該更加謹慎，可以加做前段玻璃體切除術(shù)和鞏膜縫合固定的IOL植入。也有的患者需要把IOL植入在前房[31]，尤其在兒童患者[5]， 或者是睫狀溝晶狀體懸吊，比如晶狀體脫位的患者。晶狀體切除后并發(fā)晶狀體懸韌帶脫垂的病例也有報道。嚴重的向后脫垂可以完全覆蓋于玻璃體表面，引起持續(xù)的繼發(fā)性青光眼；向前脫垂可以粘連至角膜后表面，引起局部角膜變性。可以嘗試用糜蛋白酶溶解晶狀體懸韌帶[18]。MCGAVIC[18]還報道了晶狀體摘除術(shù)后發(fā)生虹膜脫垂和睫狀體脫離的病例，尤其是晶狀體脫位者[8]。WMS患者發(fā)病年齡較輕，易發(fā)生后發(fā)性白內(nèi)障，因此放置囊袋張力環(huán)，對減少囊袋緊縮和渾濁有一定效果[32]。WMS患者中一般不使用有晶狀體眼的IOL矯正高度近視，可能的原因是非常容易導(dǎo)致角膜內(nèi)皮失代償[33]。晶狀體摘除術(shù)后的患者視力好壞視眼底和視野的情況而定。在兒童患者中，可能還會有弱視的存在，而這依賴于球形晶狀體形成的速度以及近視進展情況[20]。

2.5 小梁相關(guān)手術(shù) 球形晶狀體的摘除有利于控制眼壓和保持視力[4，34]，是否需要進一步施行小梁切除術(shù)需依據(jù)青光眼程度確定[34]。如果患者是早期青光眼并且前房角基本開放則只需施行晶狀體摘除術(shù)，如果患者有進展性青光眼并且房角關(guān)閉，則在晶狀體摘除的同時需要考慮施行青光眼濾過手術(shù)。GROESSL等[32]報道了給80例有球形晶狀體患者（共159眼，有青光眼的是81眼）的48眼實施了手術(shù)（包括小梁切除術(shù)、小梁切除并小梁切開術(shù)、晶狀體摘除術(shù)、經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)、晶狀體囊外摘除并小梁切除術(shù)和青光眼引流閥植入術(shù)），其中24眼實施了單純小梁切除術(shù)，在隨訪6個月后，86%的手術(shù)是成功的，77%在隨訪1年和7年時都是成功的，但是在第8年隨訪時，成功率降低到61%，最后一次隨訪時30%的眼因為青光眼失明了?？梢妴渭冃×呵谐g(shù)在短期內(nèi)是有效的，但其有效性可隨著術(shù)后年數(shù)的增加而遞減。為了達到更好的效果，有些患者在抗青光眼手術(shù)后還需輔助應(yīng)用降眼壓藥或輔助其他手術(shù)。

2.6 手術(shù)麻醉的注意事項 WMS患者除了眼部的發(fā)育異常，通常還有全身的其他異常，包括身材矮小，手指腳趾短小等。在心肺系統(tǒng)方面的一些異常將會引起手術(shù)麻醉的困難，也應(yīng)該引起醫(yī)師的關(guān)注。很多研究報道[35]，WMS患者的心臟異常包括肺動脈瓣狹窄、主動脈瓣狹窄、二尖瓣返流、二尖瓣狹窄、二尖瓣黏液瘤等，這些異常通常發(fā)生在隱性遺傳的病例中，有的甚至需要手術(shù)治療，并且可能會復(fù)發(fā)。同時可能伴發(fā)智力障礙[36]。因此在這類患者行全麻手術(shù)前需要做超聲心動圖進行評估。WMS患者的氣道異常包括關(guān)節(jié)強直、牙齒對合異常、上頜發(fā)育不全和狹窄、張口受限（只能看到懸雍垂的根部）、喉部狹窄、改良的馬蘭帕蒂氣道評估3分等，在實施麻醉之前一定要進行充分的評估[37]。WMS患者通常身材矮小，因此他們的器械、管子和藥物劑量需要謹慎選擇。術(shù)后還需注意喉部痙攣發(fā)作。常規(guī)使用的麻醉藥4%～8%七氟烷在氣道狹窄患者中可能引發(fā)突然窒息[38]，這將引起眼壓突然的升高。

3 基因治療

上述的治療方式都是對癥的，無論是藥物還是手術(shù)，主要以解決高眼壓為主。但是WMS作為一種遺傳疾病，基因治療也不可忽視。FAIVER等[39]在128例WMS的文獻回顧中，包括57例常染色體隱性遺傳病例，50例常染色體顯性遺傳病例和21例散發(fā)性病例，發(fā)現(xiàn)身材矮小，短指，智力低下，近視和青光眼患者的遺傳方式無顯著差異。盡管臨床同質(zhì)性，常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳的WMS是遺傳異質(zhì)性的[40]。人原纖維蛋白-1基因突變可引起WMS、MFS和原發(fā)性晶狀體脫位，可以認為這些是等位基因疾病的原纖維蛋白病。FBN1基因突變是一些常染色體顯性WMS病例的原因[39]，而整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶10型抗體或17型抗體基因 （ADAMTS10[41]或ADAMTS17[42]）的突變是一些常染色體隱性WMS病例的原因[43]。除了ADAMTS之外，各種因素證明人潛伏轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白2基因（LTBP2）是晶狀體脫位的病因，與WMS或者MFS相關(guān)。HAJI-SEYED-JAVADI等[43]的研究強烈地支持WMS患者中的異常是由于細胞外基質(zhì)中斷的理論，所以 LTBP2是WMS的致病基因。在常染色體顯性遺傳WMS系譜中觀察到染色體19p13.3～p13.2位點FBN1基因缺失，強烈表明FBN1基因座處的等位基因也與常染色體顯性遺傳WMS和MFS有關(guān)[40]。FBN1基因在晶狀體脫位中的作用也被崔云等[44]驗證。

針對ADAMTS的治療，一種方法是用低分子肽類直接抑制ADAMTS蛋白酶，而JONES[45]認為隱性遺傳的WMS的治療除此外，糾正ADAMTS的基因轉(zhuǎn)移或蛋白生成過程可能更有效。

4 總結(jié)

綜上所述，WMS的治療方式是相對多樣化和個體化的。在選擇散瞳或者縮瞳藥前需要先判斷懸韌帶功能的完整性，及時行虹膜相關(guān)手術(shù)，其中ALPI成形術(shù)相對有效，可以較少發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)房角關(guān)閉。大部分研究認為晶狀體摘除有必要及早做，通常大部分患者會選擇晶狀體摘除，防止日后進一步手術(shù)的可能。是否需要行小梁手術(shù)依據(jù)患者青光眼程度選擇。對于行晶狀體摘除手術(shù)的患者術(shù)前需要進行全面的眼部檢查評估，對手術(shù)切口及IOL植入方式的選擇要慎重并關(guān)注術(shù)后并發(fā)癥。因為在高眼壓下做晶狀體摘除術(shù)風險較大，且由于患者一般較年輕，手術(shù)應(yīng)該更加謹慎。第一次手術(shù)可先行晶狀體摘除及前部玻璃體切除術(shù)，然后根據(jù)術(shù)后眼壓及房角開放情況再考慮二期行小梁切除術(shù)或青光眼引流閥植入等手術(shù)。對于需要全麻手術(shù)的患者，在麻醉實施中需特別注意并發(fā)不良情況。相關(guān)基因的研究讓我們對基因治療有了更多的期待。