張成強(qiáng) 陸澄秋 錢(qián)蓓倩 汪吉梅

分娩人群中1.6%～14.6%有產(chǎn)時(shí)發(fā)熱[1-3]。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱不僅增加了母親靜脈應(yīng)用抗生素、器械助產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的干預(yù)率，也增加了新生兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病、新生兒腦膜炎和圍生期死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。臨床中如母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱，常將新生兒收入院進(jìn)行感染評(píng)估并應(yīng)用抗生素[8],這是由于母親發(fā)熱是絨毛膜羊膜炎的表現(xiàn)之一，而后者明顯增加新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)[9]。也有學(xué)者[10,11]認(rèn)為，母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的病因與微生物感染無(wú)關(guān)。因此，對(duì)所有產(chǎn)時(shí)發(fā)熱母親的新生兒常規(guī)應(yīng)用抗生素，可能并不合理。本研究通過(guò)回顧性分析母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的新生兒，探討其發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)臨床上早期評(píng)估和預(yù)測(cè)新生兒發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)抗生素的合理使用。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 病例對(duì)照研究。納入在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(我院)建卡，且有母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(體溫峰值≥38℃)的新生兒，根據(jù)我院新生兒感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為感染組和對(duì)照組，分析新生兒感染的危險(xiǎn)因素。

1.2 母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱及其新生兒的臨床處理常規(guī)

1.2.1 母親 對(duì)合并胎膜早破的母親，在第二產(chǎn)程開(kāi)始前至少4 h進(jìn)行抗感染治療。診斷絨毛膜羊膜炎(診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[12])者，均建議剖宮產(chǎn)。不符合絨毛膜羊膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)剖宮產(chǎn)指征者，均建議經(jīng)陰道分娩試產(chǎn)，若試產(chǎn)失敗，則轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)分娩。

1.2.2 新生兒 母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱分娩的新生兒常規(guī)轉(zhuǎn)入新生兒科，予氨芐西林舒巴坦鈉聯(lián)合頭孢噻肟鈉(均100 mg·kg-1·d-1，q 12 h，靜注)抗感染治療，抗生素應(yīng)用前均經(jīng)橈動(dòng)脈采血送血培養(yǎng)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和CRP。未達(dá)到新生兒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒，在生后48～72 h停用抗生素，留院觀察，如血培養(yǎng)>72 h陰性且臨床無(wú)感染征象，予以出院。診斷新生兒感染的病例予抗感染治療5 d，血培養(yǎng)報(bào)告陰性且臨床無(wú)感染表現(xiàn),則出院隨訪。若血培養(yǎng)陽(yáng)性，診斷早發(fā)性敗血癥，上述抗生素治療14 d，待血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且無(wú)感染表現(xiàn)予以出院。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿(mǎn)足一下各項(xiàng)，①母親在我院建卡，于2016年1月1日至2016年12月31日出生；②母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱轉(zhuǎn)入我院新生兒科評(píng)估和行抗感染治療；③胎齡≥37周；④單胎。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①母親因急產(chǎn)院外分娩，產(chǎn)前自測(cè)體溫≥38℃；②家長(zhǎng)拒絕新生兒入院；③母親入待產(chǎn)室前即有發(fā)熱(體溫≥37.5℃)；④新生兒有遺傳代謝性疾病(染色體疾病、臨床表型明顯異常和糖尿病等)；⑤新生兒有呼吸困難表現(xiàn)(合并濕肺、胎糞吸入綜合征和呼吸窘迫綜合征等)；⑥新生兒合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重畸形，如危重先天性心臟病、巨大肝臟血管瘤和膈疝等。

1.5 新生兒感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 生后12～24 h血常規(guī)WBC≥50×109·L-1和/或CRP≥20 mg·L-1；或生后24～48 h WBC≥30×109·L-1和/或CRP≥8 mg·L-1。新生兒在使用抗生素前采集0.5 mL橈動(dòng)脈血進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性者診斷為敗血癥。

1.6 分組 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的新生兒，根據(jù)新生兒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床判斷為新生兒感染并給予相應(yīng)抗生素治療的為病例組，余為對(duì)照組。

1.7 資料截取 從我院母親產(chǎn)前體溫單和入院病歷記錄中檢索符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例的住院號(hào)，從住院信息系統(tǒng)提取母親及其新生兒的病歷，由雙人截取以下資料并進(jìn)行核對(duì)。①母親的分娩方式，出院診斷；②新生兒性別、胎齡和出生體重等；③新生兒感染的可能危險(xiǎn)因素[13]：母親發(fā)熱的體溫值(取最高體溫值)，產(chǎn)前血WBC、CRP，分娩時(shí)麻醉方式，是否有B族鏈球菌(GBS)陽(yáng)性、羊水Ⅲ°或羊水異味、胎膜早破是否>18 h。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M(Q)表示，組間差異比較采用秩和檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2016年1月1日至2016年12月31日在我院分娩18 125例活產(chǎn)新生兒，母親產(chǎn)前發(fā)熱(≥38℃)441例。圖1顯示，323例符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的新生兒進(jìn)入分析。①323例母親中，確診絨毛膜羊膜炎39例，絨毛膜羊膜炎可能284例。②323例新生兒中，感染組123例，對(duì)照組200例；5例診斷新生兒敗血癥(1.54%，5/323)，血培養(yǎng)3例為大腸埃希菌，1例為無(wú)乳鏈球菌，1例為緩癥鏈球菌。323例均經(jīng)氨芐西林/舒巴坦鈉+頭孢噻肟鈉抗感染治療后治愈出院。③感染組和對(duì)照組分別有88例(71.5%)和49例(24.5%)行剖宮產(chǎn)，宮腔培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為6.8%(6/88)和8.2%(4/49)。

圖1研究對(duì)象的篩選流程圖

2.2 圍生期因素分析 表1顯示，兩組新生兒性別、胎齡和出生體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，感染組剖宮產(chǎn)率、母親的體溫峰值、產(chǎn)前WBC和CRP高于對(duì)照組(P均<0.05)，兩組的母親硬膜外麻醉比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中P<0.3 的指標(biāo)為自變量，以是否患新生兒感染為因變量，表2顯示，母親體溫峰值、產(chǎn)前WBC數(shù)、GBS陽(yáng)性、羊水Ⅲ°或羊水異味、胎膜早破≥18 h均為新生兒感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 感染組和對(duì)照組比較

注 GBS：B族鏈球菌

表2 新生兒感染發(fā)病因素的多因素分析

注 GBS：B族鏈球菌

3 討論

母親產(chǎn)時(shí)體溫>38℃被認(rèn)為是分娩期體溫異常升高，為臨床絨毛膜羊膜炎最重要的臨床表現(xiàn)[14]。絨毛膜羊膜炎的診斷目前仍未達(dá)成共識(shí)，多以母親發(fā)熱(37.8～38℃)為首要條件，并合并以下臨床表現(xiàn)中至少2項(xiàng)來(lái)診斷，①母親心動(dòng)過(guò)速(>100·min-1)、②母親血WBC>15×109·L-1、③胎兒心動(dòng)過(guò)速(>160·min-1)、④子宮壓痛和羊水異味等[12,14]。臨床上當(dāng)母親有產(chǎn)時(shí)發(fā)熱或絨毛膜羊膜炎時(shí)，通常在新生兒分娩后行血培養(yǎng)并予靜脈抗生素治療，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果決定是否停用抗生素[9]。美國(guó)CDC提倡，對(duì)于以產(chǎn)時(shí)發(fā)熱為單獨(dú)絨毛膜羊膜炎表現(xiàn)的新生兒，應(yīng)積極收入院抗感染治療并行血培養(yǎng)評(píng)估[8]。有學(xué)者認(rèn)為，許多母親發(fā)熱的病因與微生物感染無(wú)關(guān)[15-17]，且很多能引起絨毛膜羊膜炎的微生物并不會(huì)導(dǎo)致新生兒敗血癥[10,11]，這是由于大多數(shù)絨毛膜羊膜炎的致病菌為厭氧菌，而后者很少導(dǎo)致新生兒早發(fā)性敗血癥[10,11,15]；也有學(xué)者認(rèn)為，真正的絨毛膜羊膜炎是母親的炎癥反應(yīng)，40%的母親分娩時(shí)不存在微生物感染[6]。

本研究中，母親產(chǎn)前WBC數(shù)是新生兒感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示母親產(chǎn)前WBC升高為母親存在明顯細(xì)菌感染的證據(jù)，可以增加新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母親發(fā)熱且合并其他感染高危因素(GBS陽(yáng)性，羊水Ⅲ°或羊水異味，胎膜早破≥18 h)時(shí)，新生兒感染率亦明顯升高，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[8]。

硬膜外麻醉目前在經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)婦中應(yīng)用廣泛，但其可致不明原因的發(fā)熱[18]，并掩蓋子宮觸痛，且麻醉藥物會(huì)降低母親和胎兒的心率[19]?；谝陨显?，硬膜外麻醉可能會(huì)嚴(yán)重影響母親絨毛膜羊膜炎的診斷。本研究中，感染組與對(duì)照組母親接受硬膜外麻醉者分別占49.6%和43%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistics回歸分析顯示，硬膜外麻醉并非感染的獨(dú)立影響因素，提示硬膜外麻醉雖會(huì)使母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的概率增加，但可能與新生兒感染無(wú)直接關(guān)系。

需要說(shuō)明的是，目前尚無(wú)新生兒感染的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)新生兒生后12～48 h的血WBC和CRP，聯(lián)合血培養(yǎng)作為診斷新生兒感染和敗血癥的指標(biāo)。血培養(yǎng)雖然是診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但其耗時(shí)長(zhǎng)、血樣本量少、采血時(shí)操作不規(guī)范以及抗菌治療等均可導(dǎo)致假陰性率升高，增加了臨床診斷的困難[20,21]。因此，臨床上常結(jié)合WBC、CRP和降鈣素原(PCT)等指標(biāo)綜合判斷新生兒是否發(fā)生感染，對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型及圍生期存在高危因素的新生兒，尤其是孕母有絨毛膜羊膜炎者，建議結(jié)合高危因素及實(shí)驗(yàn)室檢查給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療[20]。因新生兒血WBC在生后12 h內(nèi)呈動(dòng)態(tài)變化[20]，且受母親因素或諸多圍生期因素影響，CRP與非感染性因素(如新生兒窒息、胎糞吸入綜合征和溶血等)有關(guān)[22]，因此，動(dòng)態(tài)觀察新生兒出生12 h后的WBC及CRP對(duì)診斷新生兒感染有參考意義。新生兒在生后3 d內(nèi)PCT水平有生理性的升高，48～72 h可降至0.5 μg·L-1以下[23]。本研究中的新生兒均在生后當(dāng)天入院，為排除PCT的生理性升高影響診斷，未行PCT檢測(cè)。本研究中，母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的新生兒中敗血癥發(fā)生率為1.54%(5/323)，Braun等[24]報(bào)告≥35周、母親產(chǎn)前有絨毛膜羊膜炎的新生兒敗血癥發(fā)生率為0.6%。

本文的局限性：①血培養(yǎng)標(biāo)本僅留取0.5 mL，對(duì)于足月兒來(lái)說(shuō)，標(biāo)本量較少，可能影響敗血癥的檢出率；②未常規(guī)留取胎盤(pán)標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，難以從病理上對(duì)絨毛膜羊膜炎進(jìn)行確診。