熊 皓， 張惠桃， 陳小青， 程 艷， 黃純蘭

再生障礙性貧血是一種獲得性骨髓造血功能衰竭性疾病，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少，從而使患者出現(xiàn)貧血、出血和感染等癥狀。與歐美國家相比，亞洲國家該病的發(fā)病率較高，約為3.9/106～5.0/106[1]。隨著輸血技術(shù)的發(fā)展，貧血和出血導(dǎo)致再生障礙性貧血患者的死亡逐漸減少，感染導(dǎo)致的死亡成為再生障礙性貧血患者治療失敗的主要原因[2]。而在感染好發(fā)的部位中，呼吸系統(tǒng)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率在再生障礙性貧血患者中居首位，嚴重的肺部感染是再生障礙性貧血患者的一大死因[3]，而再生障礙性貧血患者的肺部感染以肺炎多見。因此，有必要對再生障礙性貧血患者肺炎的臨床特點及相關(guān)因素進行分析，為臨床診治提供幫助。

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集我院2013年6月－2018年4月收治的89例再生障礙性貧血患者，所有患者診斷均符合再生障礙性貧血診斷標準[4]。肺炎均發(fā)生在確診再生障礙性貧血之后。肺炎診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[5]和《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）》[6]的標準作出診斷。

1.2 分析方法

收集臨床資料：患者的性別、年齡、有無慢性基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等）、是否抽煙；再生障礙性貧血的疾病分型（重型再生障礙性貧血、非重型再生障礙性貧血）、是否進行規(guī)律治療（在臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下使用免疫抑制治療，無擅自停藥）、是否合并粒細胞缺乏、血清白蛋白水平、感染組患者的降鈣素原（PCT）水平[4]；肺炎的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、感染菌株情況、用藥情況及預(yù)后。將感染和非感染患者分組進行隊列研究，并使用logistic多元回歸分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件分析結(jié)果數(shù)據(jù)，對患者一般情況進行統(tǒng)計學(xué)描述分析，計數(shù)資料采用率（%） 表示，單因素分析采用卡方檢驗，多元危險因素分析采用logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎的臨床特點

89例患者中，55例發(fā)生肺炎的為感染組，34例未發(fā)生肺炎的為對照組；感染組中男35例，女20例，年齡（44.2±18.9）歲；對照組中，男16例，女18例，年齡（36.9±17.5）歲；感染組55例患者中，社區(qū)獲得性肺炎50例，醫(yī)院獲得性肺炎5例。感染組中，39例有不同程度發(fā)熱，16例體溫＞39℃；35例粒細胞缺乏；45例PCT有不同程度的升高，其中19例PCT＞0.5 ng/mL[7]。感染組的影像學(xué)特點：32例患者胸部CT提示為雙肺感染，表現(xiàn)為斑片狀密度增高影伴或不伴有胸腔積液、索條狀密度增高影、磨玻璃樣密度影等，其中以斑片狀密度增高影較多見，有6例表現(xiàn)為云絮狀陰影，結(jié)合這6例患者病原學(xué)檢查結(jié)果，考慮真菌感染可能性大。感染組患者的臨床癥狀、實驗室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)并不一致，有肺部炎癥影像學(xué)表現(xiàn)者不一定伴有發(fā)熱、粒細胞缺乏；有粒細胞缺乏的患者不一定有發(fā)熱、PCT升高；而高熱患者不一定有粒細胞缺乏和嚴重的影像學(xué)表現(xiàn)。

2.1.1 病原菌分布 感染組55例患者中，從痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)中共分離出病原菌26株，以革蘭陰性菌為主，其中醫(yī)院獲得性肺炎分離出病原菌4株，分別為肺炎克雷伯菌2株，銅綠假單胞菌1株，金黃色葡萄球菌1株；社區(qū)獲得性肺炎分離出病原菌22株，分別為肺炎克雷伯菌6株，銅綠假單胞菌5株，嗜麥芽窄食單胞菌2株，金黃色葡萄球菌5 株，真菌4株（毛霉2株，煙曲霉2株）。感染組整體的病原菌分布見表 1。

表1 病原菌分布表Table 1 Distribution of pathogenic bacteria

2.1.2 細菌藥敏試驗結(jié)果 8株肺炎克雷伯菌中6株對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類均敏感，2株產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL），對廣譜β內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥。對碳青霉烯類敏感的5株銅綠假單胞菌對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類、頭孢吡肟均敏感，1株為多重耐藥菌，對慶大霉素、左氧氟沙星等耐藥，對替加環(huán)素、碳青霉烯類敏感。6株金黃色葡萄球菌對氨基糖苷類、替加環(huán)素、左氧氟沙星、莫西沙星均敏感。

2.1.3 感染的治療及預(yù)后 對感染嚴重的患者，治療遵循“重拳出擊、降階梯”的原則，經(jīng)驗性用藥以能覆蓋革蘭陰性菌為主，多使用β內(nèi)酰胺類-酶抑制劑復(fù)合制劑（如哌拉西林-他唑巴坦、 頭孢哌酮-舒巴坦） 或喹諾酮類（左氧氟沙星、 莫西沙星）藥物。 14例感染者在細菌感染的基礎(chǔ)上考慮合并有真菌感染（培養(yǎng)出毛霉、煙曲霉，或G/ GM試驗陽性，或影像學(xué)有真菌感染的表現(xiàn)），使用伏立康唑聯(lián)合比阿培南或β內(nèi)酰胺類-酶抑制劑復(fù)合制劑，進行抗感染治療。經(jīng)過廣譜抗菌藥物治療1 周左右，32例患者發(fā)熱、 咯痰癥狀有所緩解，其中20例患者2周左右肺部感染痊愈出院；5例患者死亡，均為重型再生障礙性貧血，其中2例死于嚴重敗血癥，1例死于嚴重感染誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，2例死于顱內(nèi)出血。

2.2 肺炎的危險因素分析

2.2.1 單因素分析 感染組和對照組相關(guān)資料分析結(jié)果顯示，年齡、抽煙、合并有慢性基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、慢性阻塞性肺疾病等）、粒細胞缺乏癥、疾病分型、血清白蛋白＜35 g/L[8]、進行規(guī)律免疫抑制治療在兩組患者中單因素分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 再生障礙性貧血患者肺部感染單因素分析結(jié)果Table 2 Univariate analysis of risk factors for pulmonary infection in patients with aplastic anemia

2.2.2 多因素logistic分析 logistic分析顯示，疾病分型、粒細胞缺乏、是否規(guī)律用藥、血清白蛋白＜35 g/L是再生障礙性貧血患者肺炎的重要危險因素，見表3（表3中l(wèi)ogistic分析的賦值：重型再生障礙性貧血為1，非重型再生障礙性貧血為2；有粒細胞缺乏為1，無粒細胞缺乏為2；規(guī)律用藥為1，未規(guī)律用藥為2；血清白蛋白＜35 g/L為1，≥35 g/L為2；抽煙為1，不抽煙為2；合并慢性基礎(chǔ)疾病為1，未合并慢性基礎(chǔ)疾病為2；年齡≥60歲為1，年齡＜60歲為2）。

表3 再生障礙性貧血患者肺炎危險因素的logistic分析Table 3 logistic analysis of risk factors for pneumonia in patients with aplastic anemia

3 討論

再生障礙性貧血是由多種原因引起的骨髓造血功能低下及全血細胞減少性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，進展迅速，癥狀表現(xiàn)嚴重，可危及患者健康和生命安全[9]。而肺部感染是再生障礙性貧血患者最常見的感染并發(fā)癥[10-11]。本研究通過對再生障礙性貧血發(fā)生肺炎的患者臨床特點進行分析發(fā)現(xiàn)：部分患者臨床表現(xiàn)與影像學(xué)結(jié)果并不一致，患者肺炎的臨床表現(xiàn)多樣化。另外，由于骨髓造血功能的衰竭，粒細胞相對缺乏，一些感染很難通過血液常規(guī)檢查體現(xiàn)，而靠采樣培養(yǎng)來明確細菌感染或真菌感染耗時較長。因此，PCT作為一種炎性檢測的早期指標，被廣泛應(yīng)用于再生障礙性貧血患者感染的診斷中。本研究中，感染組中有45例患者PCT有不同程度升高，但僅有19例患者PCT＞0.5 ng/mL，影像學(xué)表現(xiàn)及患者癥狀與PCT升高程度不符，結(jié)合患者病原學(xué)檢查結(jié)果，考慮與感染組中部分患者病原菌為革蘭陽性菌或合并有真菌二重感染所致[7]。本組患者肺炎的病原菌以革蘭陰性菌為主，這與唐瑞梅等[12]的研究結(jié)果相一致，提示臨床醫(yī)師在細菌培養(yǎng)結(jié)果未確定之前，經(jīng)驗性使用β 內(nèi)酰胺類-酶抑制劑復(fù)合制劑（如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦）或氟喹諾酮類（左氧氟沙星）有利于及早控制炎癥的進展。

由于再生障礙性貧血造血功能障礙，導(dǎo)致外周血中性粒細胞產(chǎn)生障礙，因此極易合并各種感染[13-14]，本研究logistic多因素分析顯示感染組中重型和粒細胞缺乏兩項危險因素與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這與既往研究認為中性粒細胞的減少或功能障礙的嚴重程度與肺部感染密切相關(guān)的觀點相一致[13，15]。相關(guān)研究認為，對再生障礙性貧血粒細胞缺乏的患者可以使用重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）以促進造血干細胞的增殖、分化及成熟，從而促進造血功能的恢復(fù)[15]。適時使用rhG-CSF可增強中性粒細胞功能及促進造血干細胞增殖[16]，對這類患者的抗感染治療尤為重要。

再生障礙性貧血的發(fā)病機制中，免疫功能異常是主要因素[15]，目前多采用造血干細胞移植和免疫抑制療法作為最佳方案，但造血干細胞移植因其骨髓來源困難等原因在臨床應(yīng)用較少，故而免疫抑制療法成為再生障礙性貧血臨床治療中的一線手段。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組中進行規(guī)律免疫抑制治療的患者是感染組中的5.18倍，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示規(guī)律地進行免疫抑制治療是再生障礙性貧血患者發(fā)生感染的保護性因素，這與既往研究認為免疫抑制治療可能會增加感染風(fēng)險[17-18]相悖。眾所周知，再生障礙性貧血免疫抑制治療通過抑制免疫系統(tǒng)，減少自身免疫對造血干細胞、祖細胞的破壞，從而促進造血功能的恢復(fù)。但在抑制自身免疫的同時，亦增加了感染發(fā)生的風(fēng)險；本研究中，規(guī)律的免疫抑制治療可減少肺炎發(fā)生的風(fēng)險，我們推測可能與規(guī)律免疫抑制治療促進了其造血功能的恢復(fù)，從而增加了機體的免疫力有關(guān)，需進行相關(guān)研究以明確其機 制。

血清白蛋白是機體營養(yǎng)狀況的指標之一，其不僅有維持機體膠體滲透壓和作為各種外源性和內(nèi)源性物質(zhì)載體的作用，同時也反映了機體營養(yǎng)狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病的嚴重程度[19]；本研究中，logistic多因素分析顯示血清白蛋白＜35 g/L是再生障礙性貧血患者肺炎發(fā)生的獨立危險因素。對于合并血清白蛋白降低的患者感染率明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，我們認為，對再生障礙性貧血合并肺炎的患者，血清白蛋白降低，其抵抗力下降，尤其是血清白蛋白＜35 g/L 的患者，更易發(fā)生感染，感染又增加機體的能量消耗，加重患者營養(yǎng)不良，故對于合并血清白蛋白低的患者建議實行營養(yǎng)干預(yù)，如腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)，必要時可予以輸注白蛋白以降低感染發(fā)生率。

綜上所述，再生障礙性貧血患者發(fā)生肺炎時，其臨床表現(xiàn)大多不典型，需盡早結(jié)合實驗室檢查及胸部CT等影像學(xué)檢查以明確診斷。這部分患者的常見病原菌以革蘭陰性菌為主，因此在病原菌結(jié)果回示之前，經(jīng)驗性使用β 內(nèi)酰胺類-酶抑制劑復(fù)合制劑（如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦）或氟喹諾酮類（左氧氟沙星）有利于感染的控制；疾病的嚴重程度、粒細胞缺乏、低白蛋白血癥是再生障礙性貧血患者肺炎的獨立危險因素，規(guī)律的免疫抑制治療是再生障礙性貧血患者肺炎發(fā)生的保護性因素，提示對再生障礙性貧血患者進行規(guī)律的免疫抑制治療、加強造血功能的恢復(fù)及營養(yǎng)狀況的支持，是減少再生障礙性貧血患者發(fā)生肺炎的有效措施。