應(yīng)少香，黃大崗，羅傳毅，喻蓮，鐘惠

慢性心力衰竭(CHF)是由不同基礎(chǔ)性心臟疾患引起的心肌損傷性疾病，患者存在明顯心肌結(jié)構(gòu)、功能改變，最終導(dǎo)致心室泵血或者充盈能力下降[1-2]。隨CHF病情加重、機(jī)體出現(xiàn)明顯體液潴留，右心室后負(fù)荷、左心室前負(fù)荷均增加，并繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓(PH)[3-4]。合并存在PH的CHF患者病情較單純CHF患者嚴(yán)重、治療難度亦較大，所選治療方案的恰當(dāng)高效與否對(duì)患者最終結(jié)局具有直接影響。吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管均是臨床CHF治療的常規(guī)手段，可一定程度緩解患者病情、但整體療效存在局限性。貝前列素鈉是具有抗血小板、擴(kuò)血管作用的藥物，已經(jīng)在糖尿病腎病[5]、血栓閉塞性脈管炎[6]等微循環(huán)障礙性病變的治療中獲得成功應(yīng)用，鑒于血管收縮在CHF、HP中扮演的重要角色，較多學(xué)者認(rèn)為貝前列素鈉可成為此類疾病的重要輔助治療并最終可優(yōu)化病情，但目前相關(guān)研究涉及并不深入?，F(xiàn)從心功能、肺動(dòng)脈壓力、心室重構(gòu)等方面觀察貝前列素鈉的治療CHF合并HP患者的價(jià)值，為后續(xù)臨床實(shí)踐提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年5月—2018年1月四川省宜賓市第二人民醫(yī)院心血管一科治療CHF合并HP患者90例，分為傳統(tǒng)治療的對(duì)照組48例、接受貝前列素鈉聯(lián)合傳統(tǒng)治療的研究組42例。對(duì)照組：男27例，女21例，年齡55～76(67.38±12.18)歲；CHF病程3～15(9.68±2.07)年；NYHA分級(jí)：Ⅰ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)4例。研究組： 男24例，女18例，年齡53～77(67.62±13.47)歲，CHF病程3～16(9.74±2.18)年；NYHA分級(jí)：Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)4例。2組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[7]、《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)》[8]中對(duì)于CHF、PH的定義。(2)入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤80周歲；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；③認(rèn)知功能正常、可配合治療及檢查。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往急性心肌梗死病史；②合并基礎(chǔ)性肺炎、肺功能不全、肺癌等肺部疾患；③既往有貝前列素鈉治療史；④既往有心臟和/或肺部手術(shù)史。(4)病例脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中突發(fā)其他急診并影響整體軀體功能；②治療過(guò)程中出現(xiàn)貝前列素鈉等藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)并導(dǎo)致治療被動(dòng)中斷；③未經(jīng)主管醫(yī)師允許主動(dòng)中斷治療或拒絕相關(guān)檢查，導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)獲取困難及不完整。

1.3 治療方案 對(duì)照組患者接受傳統(tǒng)治療，包括吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等。研究組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加入貝前列素鈉(北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn))40 μg/次口服， 3次/d。2組均持續(xù)治療12周后評(píng)估療效。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)與方法 (1)心功能：治療前后均采用德國(guó)西門子S2000超聲診斷儀檢查，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)，計(jì)算左室心肌質(zhì)量(LVM)。(2)肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)：采用右心漂浮導(dǎo)管檢查。(3)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)指標(biāo)：采集2組患者肘靜脈血并分離血清，采用放射免疫法測(cè)定腎素(REN)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)含量。(4)藥物不良反應(yīng)：頭暈頭痛、心慌、肝功能損傷、出血性事件。

2 結(jié) 果

2.1 心功能指標(biāo)比較 治療前，2組LVEF、SV、LVESD、LVEDD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者LVEF、SV水平高于治療前，LVESD、LVEDD水平低于治療前，且研究組變化幅度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 SPAP比較 治療前，對(duì)照組及研究組患者的SPAP水平分別為(45.83±6.91)mmHg、(46.17±6.57)mmHg(t/P=0.238/0.406)；治療后，對(duì)照組及研究組患者的SPAP水平分別為(37.29±5.47)mmHg、(30.88±4.95)mmHg,與治療前比較2組均降低，且研究組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/P對(duì)照組=6.714/0.000、t/P觀察組=12.046/0.000、t/P組間=5.796/0.000)。

2.3 心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前，2組IVSD、LVP WD、LVM水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組均降低，且研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.4 RAAS指標(biāo)比較 治療前，2組血清REN、AngⅡ、ALD含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者血清REN、AngⅡ、ALD含量低于治療前，且研究組患者上述指標(biāo)含量?jī)?yōu)于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 2組治療前后超聲心功能指標(biāo)水平比較

表2 2組治療前后超聲心室重構(gòu)參數(shù)水平的比較

表3 2組治療前后血清RAAS指標(biāo)含量的比較

2.5 藥物不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。研究組發(fā)生不良反應(yīng)3例(7.14%)，其中頭暈頭痛2例、心慌1例，未經(jīng)特殊干預(yù)后自然好轉(zhuǎn)；無(wú)肝功能損傷、出血性事件發(fā)生。2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=3.547/0.060)。

3 討 論

CHF作為各種器質(zhì)性心臟病發(fā)展的共同終末階段，繼發(fā)高血壓是左室收縮力進(jìn)一步衰竭的重要標(biāo)志。CHF初期由于左室泵血能力下降導(dǎo)致其充盈壓增加，導(dǎo)致肺靜脈壓力被動(dòng)上升并形成被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓，其后肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)、功能逐步發(fā)生改變并引起肺動(dòng)脈主動(dòng)性收縮、產(chǎn)生混合性肺動(dòng)脈高壓[9-10]。CHF合并HP缺乏特異性藥物，吸氧、強(qiáng)心利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)治療手段可一定程度上減輕心臟負(fù)荷并降低肺動(dòng)脈壓力，但較多研究指出上述治療在改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后方面并無(wú)明顯作用[11-13]。貝前列素鈉是通過(guò)前列環(huán)素受體激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高并抑制鈣離子內(nèi)流的藥物，可實(shí)現(xiàn)抗血小板及擴(kuò)張血管等作用[14-15]。目前較多學(xué)者推薦將其用于CHF合并HP患者的治療。

CHF患者存在心臟泵血功能下降，超聲心動(dòng)圖是反映其心功能的最常用手段，主要表現(xiàn)為泵血指標(biāo)LVEF、SV水平降低以及左心充盈指標(biāo)LVESD、LVEDD水平上升，其出現(xiàn)由收縮期左室血液泵出減少以及心室淤血、舒張期心室血容量進(jìn)一步增加所致[16-17]。2組患者治療后LVEF、SV水平均呈上升趨勢(shì)，而LVESD、LVEDD水平呈下降趨勢(shì)，且研究組患者上述指標(biāo)變化更為顯著，說(shuō)明貝前列素鈉輔助治療可有效改善患者的心功能。對(duì)CHF合并HP患者，SPAP水平也是反映病情嚴(yán)重程度的最主要指標(biāo)。2組患者經(jīng)治療后SPAP水平均下降，而研究組SPAP水平下降更顯著，再次證實(shí)貝前列素鈉在優(yōu)化CHF合并HP患者病情方面的優(yōu)越性。貝前列素鈉的可能作用機(jī)制為：與血管平滑肌中的前列環(huán)素受體結(jié)合并誘導(dǎo)血管擴(kuò)張、直接降低肺動(dòng)脈壓力，并降低心臟前負(fù)荷、間接降低心臟泵血阻力并增加前向血流[18]。

CHF合并HP患者隨病情進(jìn)展心肌細(xì)胞可發(fā)生一系列適應(yīng)性改變，包括單位面積心肌細(xì)胞數(shù)目減少、心肌細(xì)胞質(zhì)量增加等，多重因素疊加導(dǎo)致心室重構(gòu)發(fā)生，直接加速患者病情惡化[19-20]。超聲心室重構(gòu)參數(shù)可客觀反映CHF合并HP患者的心室重構(gòu)程度，具體表現(xiàn)為IVSD、LVPWD、LVM水平上升，期間機(jī)體RAAS功能也發(fā)生顯著改變[21]。CHF患者心肌損傷發(fā)生后循環(huán)中的RAAS被激活，REN、AngⅡ、ALD等RAAS指標(biāo)活性增加、含量上升，可進(jìn)一步上調(diào)心腦鈉肽及Ⅲ型前膠原氨基端肽水平、促進(jìn)心肌肥大并參與心室重構(gòu)[22]。2組患者治療后超聲指標(biāo)IVSD、LVPWD、LVM水平及血清REN、AngⅡ、ALD含量均較治療前下降，其中研究組患者治療后上述指標(biāo)水平下降更為顯著，說(shuō)明貝前列素鈉輔助治療有助于抑制CHF合并HP患者的心室重構(gòu)過(guò)程，這也是該藥物減輕患者病情的重要機(jī)制之一。

由于貝前列素鈉具有擴(kuò)血管作用，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管急性擴(kuò)張后的心腦血管不適，包括頭暈頭痛、心慌；其抗血小板作用可能導(dǎo)致腦出血、消化道出血等一系列出血性事件發(fā)生，但一般在超劑量使用時(shí)才會(huì)發(fā)生。本研究組患者僅有極少部分出現(xiàn)頭暈頭痛、心慌，且自行好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)肝功能損傷、出血性事件等嚴(yán)重并發(fā)癥，說(shuō)明貝前列素鈉具有良好的用藥安全性。

綜上所述，CHF合并HP患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入貝前列素鈉進(jìn)行聯(lián)合治療，可有效改善患者的心功能并降低肺動(dòng)脈壓水平、抑制心室重構(gòu)進(jìn)程，且具有良好的治療安全性，是一種高效安全的治療藥物、值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

應(yīng)少香：研究構(gòu)思、選擇實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)獲取、文章撰寫；黃大崗、羅傳毅:實(shí)驗(yàn)實(shí)施的指導(dǎo)及文章修改;喻蓮、鐘惠:資料搜集整理、統(tǒng)計(jì)分析