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10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉。美國科學家威廉·凱林（William G Kaelin Jr）、英國科學家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J Eatcliffe）和美國科學家格雷格·塞門扎（Gregg L Semenza）獲得這一獎項。他們獲獎的理由是：發(fā)現(xiàn)了細胞如何感知氧氣和適應氧氣供應，也可稱為發(fā)現(xiàn)了生物氧氣感知通路的機理。

此次獲獎的內容顯然是一個基礎研究成果，但更是揭示了生物體（主要是人）與氧之間恩恩怨怨的故事。有了氧，人和其他生物才能在地球上生存，但是氧過多和過少，都不利于生存。因此，人類必須在自然環(huán)境下適應氧氣，并且要演化出細胞和分子適應氧氣，包括適應低氧并調節(jié)機體生理功能的機制，才能更好地生存。

三位科學家發(fā)現(xiàn)了低氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具體為HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧氣含量影響，在高氧狀態(tài)下，HIF-1會降解;在低氧狀態(tài)下，HIF-1不會降解。

HIF-1的降解與不降解有不同的結果。在低氧條件下不降解的HIF-1能引起一些低氧相關基因表達，最典型的就是促紅素（EPO）基因表達，使得促紅素生成增加，再促進血管生成和紅細胞生成。

其實，這不過是機體和細胞組織適應低氧環(huán)境的一種調節(jié)機制。過去的研究早已發(fā)現(xiàn)，當機體缺乏氧氣時，腎臟會分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細胞，生長出新的血管，以此提高血液運輸氧氣的能力，改善和維持生理功能。這也^是一種機體適應低氧的靈活反應或生理調節(jié)機制。

人們更早認識到機體需氧和利用氧的是法國化學家拉瓦錫。拉瓦錫認為，燃燒的本質是物質與氧反應，只有在氧氣存在的條件下，可燃物質才能燃燒。同時他也指出，營養(yǎng)物質（葡萄糖、脂肪酸、蛋白質）在體內的分解供能和利用，與物質燃燒相似，稱為生物燃燒或生物氧化。

人的生存需要自然環(huán)境中有足夠的氧氣。在低海拔環(huán)境中，人們呼吸的氧氣已經能滿足機體所需，通過肺泡的血氧交換，讓血紅蛋白攜帶氧分子，再輸送到全身各組織器官，供各處的細胞使用，以分解葡萄糖、脂肪酸和蛋白質（氨基酸）而產生能量，從而維持細胞生存和發(fā)揮功能。而細胞產生能量（三磷酸腺苷，ATP）有兩種方式，一是需要氧氣的氧化磷酸化，二是不需氧氣的糖酵解，但以前者為主。

在凱林、拉特克利夫和塞門扎發(fā)現(xiàn)生物氧氣感知通路之前，人們已經知道，機體有感受低氧和應對低氧的另一種機制。在人的頸動脈竇和主動脈弓附近，由上皮細胞構成了頸動脈體和主動脈體，它們就是另一種感受氧氣的細胞和組織。

頸動脈體和主動脈體都屬于外周化學感受器，但是，頸動脈化學感受器主要參與呼吸調節(jié)，主動脈化學感受器主要參與循環(huán)調節(jié)。因此，頸動脈化學感受器是感受生物體所處環(huán)境氧分壓的下降，不是感受動脈血血氧含量的下降。而主動脈化學感受器負責感受循環(huán)血氧、血二氧化碳和氫離子水平的變化。

在這兩種化學感受器的感知下，只要環(huán)境中的氧分壓不夠和血液中的氧氣含量不足，就會引起頸動脈體和主動脈體化學感受器興奮，引起呼吸加深加快。加深加快的呼吸運動可反射性地興奮交感神經，使心率加快。

如此，呼吸加深加快和心輸出量增加，能讓肌體獲得更多的氧，從而改善和供應全身組織器官對氧的需求。顯然，這也是人體組織細胞對低氧（環(huán)境）的一種調節(jié)。

當然，人類所處的環(huán)境也并非都是能充分供應氧的低海拔環(huán)境，還有空氣稀?。ù髿庵泻趿康停┑母咴h(huán)境。生物體同樣會適應這樣的低氧環(huán)境，以維持生存，例如青藏高原的居民。

在海拔低地成長的人初到高原，難以獲得足夠的氧氣，就會以血細胞比容升高和紅細胞數(shù)量增加的方式，來提高供給機體的氧氣，才能維持正常的生理功能，但是又會產生高原反應，包括雙額部疼痛、心悸、胸悶、氣短、厭食、惡心和嘔吐等。但是，青藏高原“原住民”——藏族人體內的血細胞比容水平卻與生活在平原地區(qū)的人相當，而且沒有高原反應。原因在于，他們在千百年的高原環(huán)境生活中，已經演化出了適應高原低氧環(huán)境的遺傳基因EPAS1和EGLIN1，這些特殊的基因是藏族人適應高原低氧環(huán)境的生物學原因。藏族人的EPAS1基因具有特殊的單倍體結構，在高海拔地區(qū)只會輕微提高人體內的血紅蛋白和紅細胞水平，同時能避免高原反應。藏族人的EGLN1基因中有一個高頻錯義突變，該基因與高原適應性相關，在8000多年前就存在于高原種族體內。由于EGLN1基因中的這個變異消除了低氧誘導的、HIF介導的血紅細胞增生過程，使得青藏高原人群能適應當?shù)氐沫h(huán)境。

現(xiàn)在看來，獲得2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的三位科學家是發(fā)現(xiàn)了機體適應低氧環(huán)境的另一種機制，而且可能是普遍機制。從這個普遍機制可以看到，低氧可能也造成了種種疾病的進程和惡化，例如癌癥。

腫瘤的快速生長會導致腫瘤內部低氧。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導因子（HIF-1）不會降解的結果是，可以讓促紅素（EPO）生成增加，由此而誘導血管內皮細胞生成因子（VEGF）水平提高，再促進血管生成，就有利于癌細胞的生長。

對此，現(xiàn)在的一種抗腫瘤策略是，研發(fā)抑制VEGF水平的藥物，從而限制癌細胞的生長。這類藥物主要的作用原理是針對血管內皮細胞生長因子和血管內皮細胞生長因子受體（VEGF VEGFRs）。

抑制VEGF-VEGFRs的藥物也只是治標，如果能從治本上考慮，就要讓HIF-1降解，才不會誘發(fā)促紅素和VEGF的產生，從而阻斷癌組織的血供。隨著研究的深入，今天研究人員已經發(fā)現(xiàn)人體中共有3種HIF-α，分別為HIF-1α、HIF-2α和HIF3α，2種HIF-β，分另4為HIF-1β和HIF-2β，它們采用不同組合可形成多種異源二聚體，從而使低氧應答機制更加豐富多樣化。

由此，也可以找到抑制低氧應答的機制來治療癌癥和其他疾病，當然還可提升低氧應答機制來治療貧血。