劉詩(shī)璇　趙維綱

隨著科學(xué)技術(shù)的逐步推進(jìn)，安全有效的降糖藥物不斷涌現(xiàn)，糖尿病患者的生活質(zhì)量已得到極大的改善。但是，這些藥物只是控制血糖等代謝異常指標(biāo)，從而預(yù)防和延緩并發(fā)癥，還不能從根本上治療糖尿病。

迄今為止，糖尿病仍被認(rèn)為是不可治愈的疾病。因此，實(shí)現(xiàn)糖尿病的徹底治愈一直是患者和醫(yī)療工作者的希冀，也必會(huì)成為近年內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前已有多種途徑進(jìn)行這方面的嘗試與研究，包括代謝/減重手術(shù)、胰島細(xì)胞移植、干細(xì)胞治療、人工胰腺等治療手段。雖然這些治療的療效及風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步評(píng)估，但為未來(lái)糖尿病的治愈提供了希望。

代謝/減重手術(shù)

隨著生活水平的提高，肥胖已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。同時(shí)，肥胖也是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。盡管通過(guò)如控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、藥物治療能在短期內(nèi)減輕體重，并改善肥胖的2型糖尿病患者的血糖水平，但對(duì)大部分患者而言，這些措施對(duì)體重的長(zhǎng)期控制并不理想，常有反彈。

20世紀(jì)80年代，代謝/減重手術(shù)被引入臨床后，對(duì)惡性肥胖的減重非常有效。更可喜的是，已有大量臨床研究證明其在改善或完全緩解2型糖尿病患者的代謝異常方面有重要作用。它能否治愈糖尿??？其治療機(jī)制是什么？這些問(wèn)題已經(jīng)成為熱點(diǎn)。

2004年，一篇發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的薈萃分析，納入了136個(gè)代謝/減重手術(shù)方面的研究，共涉及22094名患者。結(jié)果顯示，所有患者術(shù)后體重平均下降39.7千克，糖尿病完全緩解率高達(dá)76.8%，所有結(jié)果均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南已將代謝/減重手術(shù)納入糖尿病的治療方法之一。

2009年的一項(xiàng)薈萃分析探究了代謝/減重手術(shù)對(duì)2型糖尿病的影響，研究納入了135246名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均體重減輕38.5千克或55.9%的超重體重，且體重下降與2型糖尿病病情78.1%的完全緩解、86.6%的改善相關(guān)。

2017年的一項(xiàng)薈萃分析探討了代謝/減重手術(shù)對(duì)2型糖尿病代謝指標(biāo)的長(zhǎng)期影響，共納入10篇文獻(xiàn)的研究，其中每名患者的術(shù)后隨訪時(shí)間均在5年～15年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可顯著增加糖尿病的緩解率，減少糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。關(guān)于代謝/減重手術(shù)對(duì)代謝益處的機(jī)制，除了體重減輕，目前認(rèn)為與腸促胰島素信號(hào)的改變并最終引起葡萄糖代謝和胰島素作用的長(zhǎng)期變化相關(guān)。

正是由于這一系列證據(jù)，目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南已將代謝/減重手術(shù)納入糖尿病的治療方法之一。2019年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦：對(duì)于BMI>35kg/m²的糖尿病患者，不能通過(guò)合理的非手術(shù)方法實(shí)現(xiàn)持久的體重減輕和合并癥治療的患者，推薦減重手術(shù)（證據(jù)為A級(jí)）。2017年中國(guó)糖尿病防治指南推薦：肥胖的成人2型糖尿病患者盡量通過(guò)生活方式及藥物治療，血糖仍然控制不佳者，可行代謝手術(shù)治療（證據(jù)為B級(jí)），推薦腹腔鏡手術(shù)，包括袖狀胃切除術(shù)、胃旁路術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)、膽胰旁路術(shù)。

盡管有諸多益處，但手術(shù)仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)及副作用。據(jù)報(bào)道，35%～50%的代謝手術(shù)在最初糖尿病緩解后復(fù)發(fā)，這種暫時(shí)緩解的分界點(diǎn)尚不明確。另一方面。分析顯示，代謝/減重手術(shù)的致死率在0.1%～0.5%，深靜脈血栓形成和肺栓塞是手術(shù)引起死亡的主要原因。術(shù)后并發(fā)癥還包括出血、吻合口瘺、消化道梗阻、潰瘍等;遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括營(yíng)養(yǎng)缺乏、膽石癥、內(nèi)疝形成等;且部分手術(shù)術(shù)式會(huì)加重胃食管反流病的病情。

胰島細(xì)胞替代治療

既然1型糖尿病是胰島細(xì)胞的凋亡和胰島素的絕對(duì)缺乏，器官和細(xì)胞的移植與再生顯然是根本的治療途徑。事實(shí)上，20世紀(jì)70年代就已提出通過(guò)移植胰島細(xì)胞，改善胰島素分泌以治療1型糖尿病。目前臨床上，對(duì)于胰腺良性疾病需行全胰或次全胰手術(shù)切除的患者，可用自體胰島細(xì)胞移植從而預(yù)防或改善術(shù)后糖尿病。對(duì)于1型糖尿病或胰島素缺乏型胰源性糖尿病患者，可用同種異體胰島細(xì)胞移植，從而維持血糖穩(wěn)定。

無(wú)論是因?yàn)樽陨砻庖哌€是手術(shù)切除引起的胰腺β細(xì)胞缺乏，胰島細(xì)胞移植均是重建葡萄糖穩(wěn)態(tài)的理想方法。在大多數(shù)胰島細(xì)胞自體移植的臨床研究中，隨訪的中位時(shí)間為兩年，大約1/3的患者實(shí)現(xiàn)了不依賴(lài)胰島素，1/3的患者僅需接受長(zhǎng)效胰島素治療，另外1/3的患者仍需接受胰島素強(qiáng)化治療。

目前來(lái)看，開(kāi)發(fā)可供移植的胰島細(xì)胞的替代來(lái)源，無(wú)論是自體、同種或異種組織，是胰島細(xì)胞移植廣泛應(yīng)用于臨床的前提和瓶頸。除了可選擇的胰島細(xì)胞來(lái)源有限，胰島細(xì)胞移植仍有其他難以克服的問(wèn)題，包括宿主對(duì)移植的胰島組織的即刻自身免疫反應(yīng)，終生的免疫抑制治療，隨時(shí)間失去完全的胰島素非依賴(lài)及移植部位的局限性等。

鑒于胰島細(xì)胞移植的諸多限制因素，在體外誘導(dǎo)分化出可分泌胰島素的細(xì)胞的成體或組織干細(xì)胞，成為人們尋找胰島β細(xì)胞替代物的新資源。干細(xì)胞作為一類(lèi)有多向分化潛能的細(xì)胞，不僅可保持不斷的自我增殖能力，也可在適當(dāng)條件下分化為特定的組織細(xì)胞。目前可被利用的干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。

2009年發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的研究納入了23名新診斷的1型糖尿病患者，在他們進(jìn)行骨髓造血干細(xì)胞移植后，進(jìn)行了平均29.8周的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者擺脫了對(duì)胰島素的依賴(lài)。此外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞與胰島細(xì)胞共移植，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的平衡，逆轉(zhuǎn)胰島自身免疫反應(yīng)，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞再生，分泌大量營(yíng)養(yǎng)因子等機(jī)制改善胰島微環(huán)境及功能。這已經(jīng)成為目前干細(xì)胞治療糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

但是，干細(xì)胞治療糖尿病仍處在研究階段，如何減少免疫排斥反應(yīng)，減少干細(xì)胞的致瘤性，如何確定移植群體及建立規(guī)范的操作方案，都是后續(xù)研究需要解決的問(wèn)題。

人工胰腺/閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)

人工胰腺是指采用電子機(jī)械的方法來(lái)替代胰腺內(nèi)分泌的功能，工作模式包括：（1）暫停胰島素輸注模式及夜間模式。（2）日間閉環(huán)模式，即完全閉環(huán)模式。（3）雙激素模式：實(shí)現(xiàn)了胰島素與胰高血糖素的雙分泌，在降糖的同時(shí)能夠預(yù)防或治療低血糖癥，但其有效性及安全性仍需進(jìn)一步探索。

2010年，Kovatchev等人公布的國(guó)際多中心的研究顯示，閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)的應(yīng)用，明顯改善了低血糖、增加了血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。2014年，Elleri等在1型糖尿病的兒童中進(jìn)行了3年～6年的夜間閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)的治療研究，發(fā)現(xiàn)閉環(huán)系統(tǒng)可以減少夜間低血糖和血糖波動(dòng)，實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制。2015年，Thabit等對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行了12周的人工胰腺治療研究，發(fā)現(xiàn)與傳感器增強(qiáng)型胰島素泵相比，使用人工胰腺的患者血糖控制得到改善，這無(wú)疑給糖尿病患者帶來(lái)了令人振奮的消息。

人工胰腺雖然有很明顯的優(yōu)點(diǎn)，但是，因其無(wú)法提前預(yù)知進(jìn)餐時(shí)間，因此無(wú)法自動(dòng)調(diào)控進(jìn)餐早期的血糖高峰，目前距離可以實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)、多激素的血糖調(diào)控系統(tǒng)，還有一定距離。

（編輯 余運(yùn)西）