1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(甘肅 蘭州 730000)2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科(甘肅 蘭州 730000)

陳小莉1 劉海峰1 黎金葵2王寅中2 王夢書2 雷軍強(qiáng)2

肝臟具有肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血的特點(diǎn)，成為惡性腫瘤最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的靶器官，各個(gè)系統(tǒng)的原發(fā)腫瘤均可轉(zhuǎn)移至肝臟，其中最常見的為結(jié)、直腸癌，其次為肺癌、胃癌、乳腺癌等，手術(shù)切除是提高肝轉(zhuǎn)移瘤患者生存率最有效的治療手段[1]，但多數(shù)病人在首診時(shí)因病灶范圍廣泛及殘余肝功能不足，已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[11]，故早期影像學(xué)診斷及評估對病人治療方式的選擇及預(yù)后至關(guān)重要。PET/CT憑借分子顯像技術(shù)的優(yōu)勢，融合解剖學(xué)及功能學(xué)特點(diǎn)，對多種腫瘤的診斷價(jià)值已得到證實(shí)，本研究檢索2017年12月以前的相關(guān)文獻(xiàn)對PET/CT診斷肝轉(zhuǎn)移瘤的研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，搜索PET/CT對肝轉(zhuǎn)移瘤診斷價(jià)值的診斷性研究，檢索時(shí)間截止至2017年11月，同時(shí)，追溯相關(guān)綜述或已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以防漏檢。檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合。英文檢索詞為Liver Neoplasms，liver metastases，hepatic metastases，Neoplasm Metastasis，Positron Emission Tomography Computed Tomography，Positron-Emission Tomography，PET，PET-CT，18F-FDG，F(xiàn)luorodeoxyglucose F 18，中文檢索詞為肝腫瘤、肝轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移癌、PET/CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影、氟脫氧葡萄糖等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①18FFDG PET/CT對肝轉(zhuǎn)移瘤診斷的試驗(yàn)，可提取四個(gè)表數(shù)據(jù)，②可疑患有肝轉(zhuǎn)移瘤的患者，且樣本數(shù)＞10，②以病理學(xué)檢查(包括穿刺活檢和手術(shù)切片)、術(shù)中觀察或影像學(xué)隨訪為金標(biāo)準(zhǔn)，③測量指標(biāo)：合并的敏感度(sensitivity,Sen)、特異度(specificity，Spe)、陽性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio-LR)、診斷比值比(diagnostic odds ratios，DOR)、繪制匯總受試者工作特征曲線(SROC)及計(jì)算曲線下面積(AUC)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，非中、英文文獻(xiàn)；②無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③非原始研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩位評價(jià)員獨(dú)立按照預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧則討論解決。

1.4 納入研究非風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)由兩位評價(jià)員獨(dú)立按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2工具[2]評價(jià)所納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要包括病例的選擇、待評價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)以及病例流程和進(jìn)展情況四方面內(nèi)容，對每個(gè)條目做出“是”、“否”或“不清楚”的判斷，對應(yīng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定為“低”“高”“不確定”。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 12.0軟件計(jì)算合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、并繪制受試者工作特征曲線，計(jì)算曲線下面積，使用begg's漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析并通過I2值判斷異質(zhì)性，I2＜50%，說明異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性來源，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析判斷研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究特征初檢共獲得3633篇文獻(xiàn)，通過EndnoteX7去除重復(fù)文獻(xiàn)748篇，閱讀文章題目、摘要及全文后，最終納入15篇文獻(xiàn)[3-17](見圖1)。共1628個(gè)患者，1022個(gè)病灶，7篇為回顧性研究，8篇為前瞻性研究(見表1)。

2.2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)按QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，研究質(zhì)量評價(jià)見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果研究采用秩系數(shù)相關(guān)檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性是否由閾值效應(yīng)引起，結(jié)果顯示 Spearman系數(shù)為-0.009，P=0.97，提示不存在明顯的閾值效應(yīng)。對納入研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果提示基于患者的研究及基于病灶的研究的SEN合并均存在顯著異質(zhì)性，I2值分別為75.73%，97.01%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：以患者為單位的12篇研究的SEN合并、SPE合并、+LR合并、-LR合并、DOR合并、AUC分別為0.95、0.94、15.01、0.05、285、0.98，以病灶為單位的6篇研究的SEN合并、SPE合并、+LR合并、-LR合并、DOR合并、AUC分別為0.82，0.95、16.97、0.18、92.13、0.97，見表2

2.4 敏感性和發(fā)表偏倚分析逐篇剔除所納文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果提示總體合并敏感度及特異度無顯著變化，提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對于以患者為單位的12個(gè)研究，以有效樣本量對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤SElogOR為橫坐標(biāo)，有效樣本量的對數(shù)logOR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖大致對稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚[18]，見圖3。

2.5 亞組分析結(jié)果納入研究的敏感度存在顯著的異質(zhì)性(P＜0.001)，考慮結(jié)節(jié)大小、研究設(shè)計(jì)、及設(shè)備機(jī)型可能是導(dǎo)致異質(zhì)性較高的原因，故進(jìn)行亞組分析，應(yīng)用Z檢驗(yàn)比較各亞組PET/CT對肝轉(zhuǎn)移瘤診斷的曲線下面積(AUC)，結(jié)果均無無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表3)。

3 討 論

PET/CT融合解剖成像與功能成像，其一站式檢查的特點(diǎn)能從解剖形態(tài)和功能代謝方面對原發(fā)病灶、肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行整體評價(jià)，也可用來檢測結(jié)、直腸癌治療后腫瘤標(biāo)志物升高而常規(guī)影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性的病灶[19-20]，本研究結(jié)果顯示，PET/CT對肝轉(zhuǎn)移瘤的診斷基于患者及病灶的合并敏感度和特異度分別為95%，94%，82%，95%，提示PET/CT診斷肝轉(zhuǎn)移瘤基于患者的敏感度更高，漏診率更低，Niekel[21]及Bipat[22]等人研究顯示，以病人為研究對象，PET/CT對肝轉(zhuǎn)移瘤的診斷敏感度較高，本研究與上述研究結(jié)果一致。PET/CT診斷直徑＜1cm的肝轉(zhuǎn)移瘤敏感度不高，可能原因?yàn)檗D(zhuǎn)移灶內(nèi)的壞死及粘液成分影響FDG的攝取，PET的空間分辨率較低以及部分容積效應(yīng)等因素[19,23]。

本研究的異質(zhì)性較高，進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示結(jié)節(jié)大小、研究設(shè)計(jì)及設(shè)備機(jī)型均不是異質(zhì)性的來源，因此分析異質(zhì)性可能來源于兩方面，首先，PET/CT結(jié)果判讀方式不同，納入研究中僅有三篇文獻(xiàn)利用SUVmax值評價(jià)FDG的攝取程度，其余文獻(xiàn)均根據(jù)病灶與鄰近正常肝實(shí)質(zhì)對FDG的攝取差異進(jìn)行判斷，另外，既往研究顯示[25]，化療藥物的應(yīng)用可降低轉(zhuǎn)移灶對18F-FDG的攝取水平，從而影響肝轉(zhuǎn)移瘤的檢出，本研究納入的文獻(xiàn)中部分研究[5,8,10,18-19]未排除檢查前接受過化療的病人。

表1 納入研究的基本特征

表2 18F-FDG PET/CT與金標(biāo)準(zhǔn)比較合并分析結(jié)果

表3 PET/CT診斷肝轉(zhuǎn)移瘤的亞組分析結(jié)果

本研究的局限性：①異質(zhì)性較高，但由于提取資料不足，我們僅提取三個(gè)亞組的數(shù)據(jù)，而全面分析異質(zhì)性的來源需要更多的亞組數(shù)據(jù)；②納入的研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”不一致，可能會(huì)導(dǎo)致驗(yàn)證偏倚；③研究僅納入中、英文研究，不可避免的導(dǎo)致語言偏倚。

綜上，18FDG PET/CT對于肝轉(zhuǎn)移瘤的診斷具有較高的診斷價(jià)值，尤其對以病人為研究對象的病灶具有更好的診斷敏感度，不失為無創(chuàng)診斷肝轉(zhuǎn)移瘤的有效手段。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

圖2 QUADAS-2質(zhì)量評價(jià)結(jié)果。

圖3 PET/CT診斷肝轉(zhuǎn)移瘤發(fā)表偏倚漏斗圖。