策劃/曉 誼 文/北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師 許俊堂 圖片提供/壹 圖 內(nèi)文圖片/來(lái)自網(wǎng)絡(luò)

華法林的前世今生

耗子藥是怎么用于臨床的？

20世紀(jì)20年代初，北美地區(qū)一些農(nóng)場(chǎng)主發(fā)現(xiàn)，有牲畜在吃了一種霉變的三葉草飼料之后因出血不止死去。1940年從發(fā)霉牧草中分離提純出具有抗凝作用的雙香豆素(dicumarol)。三葉草含有的香豆素(coumarin)并無(wú)毒性，變質(zhì)后在霉菌的作用下生成雙香豆素。雙香豆素分子結(jié)構(gòu)與維生素K(VK)相似 ，與維生素K互相對(duì)抗發(fā)揮抗凝作用。

最初雙香豆素作為滅鼠藥使用，1948年在威斯康星大學(xué)校友研究基金會(huì)(Wisconsin Alumni Research Foundation)支持下，合成了更高效的滅鼠藥芐丙酮香豆素，取名Warfarin(華法林)，Warf取自基金會(huì)名稱首字母，arin則取自香豆素。后來(lái)美國(guó)杜邦公司注冊(cè)生產(chǎn)的華法林稱為coumadin(可密定)。

華法林這種最初用來(lái)毒殺老鼠的藥物，用于人體和臨床還真有些傳奇色彩。傳說(shuō)1950年一名美國(guó)士兵吃下鼠藥華法林企圖自殺，送去醫(yī)院注射維生素K后就完全康復(fù)了，從此華法林逐漸進(jìn)入臨床，作為口服抗凝藥(oral anticoagulant)治療血栓性疾病。

1954年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)華法林作為藥物用于人體。此后于1955年，美國(guó)的二戰(zhàn)英雄，總統(tǒng)艾森豪威爾患急性心肌梗死后使用華法林進(jìn)行抗凝治療。

華法林作為唯一口服抗凝藥物持續(xù)了50多年，直到新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOAC)達(dá)比加群和利伐沙班被批準(zhǔn)用于臨床，而且到現(xiàn)在為止，華法林仍是無(wú)法取代的口服抗凝藥物。

華法林的適應(yīng)證有哪些？

1.非瓣膜病性房顫

房顫在成年人中的發(fā)病比例為1%～2%，75歲以上老年人差不多每10人就有一位房顫患者。一旦發(fā)生房顫，除了各種癥狀不適，影響運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量以外，最大的危險(xiǎn)是發(fā)生血栓栓塞，其次是導(dǎo)致心衰，抗凝預(yù)防血栓栓塞是房顫患者最重要的治療措施。

無(wú)論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性房顫，包括房撲患者，若存在導(dǎo)致血栓栓塞的其他危險(xiǎn)因素，如年齡≥60歲、高血壓、糖尿病、心衰或者心功能不全、合并血管疾病，尤其已經(jīng)發(fā)生了腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作或者其他部位血栓栓塞的患者，都應(yīng)該口服抗凝藥物治療。華法林降低血栓栓塞的比例為66%～68%，降低房顫患者死亡風(fēng)險(xiǎn)23%。

房顫患者初始治療不需要肝素或與肝素交叉和重疊，維持INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)在2.0～3.0之間，75歲以上老年人如果出血風(fēng)險(xiǎn)較高，可以適當(dāng)調(diào)低INR水平至1.6～2.5。華法林應(yīng)長(zhǎng)期甚至終身服用，除非華法林抗凝的風(fēng)險(xiǎn)(出血)越來(lái)越高，超過(guò)口服華法林帶來(lái)的獲益，這時(shí)應(yīng)該考慮停用華法林。

2.瓣膜病和換瓣術(shù)后，伴或不伴房顫

風(fēng)濕性中、重度的二尖瓣狹窄，無(wú)論是否合并房顫，都應(yīng)該使用華法林抗凝，維持INR在2.0～3.0之間。

人工瓣膜是異物，具有較高的致栓性，尤其是二尖瓣部位的金屬瓣或者年代較早的人工瓣膜。換用金屬瓣應(yīng)長(zhǎng)期或者終身使用華法林抗凝，二尖瓣部位的金屬瓣或者二尖瓣、主動(dòng)脈瓣同時(shí)金屬瓣置換，華法林抗凝推薦的INR水平是2.5～3.5，合并房顫的患者，甚至考慮要加用阿司匹林。生物瓣置換前3個(gè)月推薦使用華法林抗凝，維持INR 2.0～3.0。相對(duì)于非瓣膜病性房顫，只要是瓣膜病性房顫都應(yīng)常規(guī)抗凝。

3.靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，抗凝治療是最基本的治療措施?？鼓委熌軌蚍乐寡〝U(kuò)大和延展，防止發(fā)生致死性肺栓塞，防止血栓栓塞復(fù)發(fā)，防止發(fā)生血栓后綜合征，防止發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓。

靜脈血栓栓塞后，初始抗凝治療經(jīng)典方案是肝素(低分子肝素)與華法林同時(shí)使用，連續(xù)兩次INR在2.0～3.0之間后停用肝素，繼續(xù)使用華法林，維持INR在2.0～3.0之間，持續(xù)時(shí)間至少3個(gè)月，其后根據(jù)情況確定是否需要延長(zhǎng)治療。近年，由于新型口服抗凝藥物的上市，逐漸有部分取代華法林的趨勢(shì)。

4.冠心病的二級(jí)預(yù)防

研究顯示，穩(wěn)定冠心病患者(包括穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或者介入治療后至少半年)，華法林單用維持INR 2.5～3.5或者華法林(INR 2.0～3.0)加阿司匹林，其效果至少與單用阿司匹林相當(dāng)甚至更好，可以替代阿司匹林用于冠心病二級(jí)預(yù)防。

5.心肌梗死后心室附壁血栓

大面積廣泛前壁心肌梗死，尤其伴心功能不全或者室壁瘤形成的患者，容易發(fā)生心室附壁血栓，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)抗凝治療至少3 個(gè)月，使用華法林應(yīng)維持INR 2.0～3.0。

華法林雖然不是溶解血栓的藥物，但使用華法林后血栓消失或者縮小的比例非常高，能夠預(yù)防因附壁血栓脫落導(dǎo)致的腦動(dòng)脈及外周動(dòng)脈栓塞并發(fā)癥。也可以考慮給這類高?；颊呒佑萌A法林預(yù)防附壁血栓形成和栓塞并發(fā)癥。

6.有抗凝指征的患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征或者需要行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈干預(yù)

瓣膜病、換瓣術(shù)后、非瓣膜病性房顫或者發(fā)生靜脈血栓栓塞患者，抗凝是必需的。在此基礎(chǔ)上如果發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征和需要介入治療，如果缺血風(fēng)險(xiǎn)高而出血風(fēng)險(xiǎn)較低，應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)之上加用一段時(shí)間的雙抗血小板藥物，然后是抗凝加單抗血小板藥，一年后如果需要繼續(xù)抗凝，單用抗凝藥物就可以了。如果出血風(fēng)險(xiǎn)高而缺血風(fēng)險(xiǎn)較低，可以考慮在抗凝基礎(chǔ)之上加單個(gè)抗血小板藥物，維持時(shí)間一年，一年后需要抗凝的話，單用抗凝藥物即可。

華法林抗凝加雙抗血小板時(shí)維持INR水平2.0～2.5，如果華法林加單抗血小板，INR維持2.0～3.0。

7.下列情況應(yīng)慎用或者不用華法林治療

●圍手術(shù)期(含眼科與口腔科手術(shù))或外傷；

●明顯肝腎功能損害；

●中重度高血壓(血壓≥160/100 mmHg)控制不好；

●凝血功能障礙伴有出血傾向；

●活動(dòng)性消化性潰瘍；

●妊娠期間，尤其妊娠前三個(gè)月；

●其他出血性疾?。?/p>

●惡性腫瘤患者原則上不用華法林抗凝治療；

●肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者，在血小板恢復(fù)正常之前禁用華法林；

●蛋白C和蛋白S缺乏患者慎用華法林。

華法林面面觀

一、華法林的藥物特點(diǎn)

華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素，分子式為C19H15NaO4。華法林為白色無(wú)臭的結(jié)晶粉末，遇光變色，易溶于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。

華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于已形成血栓的清除。華法林是臨床上最常用的香豆素類抗凝藥物，是兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的外消旋(racemic)混合物，其中S異構(gòu)體的抗凝作用比R異構(gòu)體強(qiáng)5倍。華法林口服生物利用度好，健康個(gè)體口服90分鐘后血濃度達(dá)到高峰，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。華法林的血漿清除半衰期36～42小時(shí)(藥代動(dòng)力學(xué))，但其抗凝效果(藥效學(xué))主要取決于II因子的下降。

胎兒血藥濃度接近母體值，可以造成胚胎出血、發(fā)育畸形或者胎兒骨發(fā)育不良，尤其在孕期的第6～16周。但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在，口服華法林可以正常哺乳。口服華法林意外懷孕，如果時(shí)間不超過(guò)6周，對(duì)胚胎沒(méi)有影響，可以繼續(xù)妊娠。

華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，但兩種異構(gòu)體的代謝途徑不同。華法林代謝產(chǎn)物只有微弱的抗凝作用，主要通過(guò)腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量以原型從尿排出，因此腎功能不全的患者不必調(diào)整華法林的劑量。

華法林的主要參數(shù)

二、影響華法林藥效的因素

華法林服藥劑量存在巨大的種族和個(gè)體間差異，同一個(gè)體波動(dòng)也很大。許多遺傳和環(huán)境因素影響華法林和維生素K的吸收，影響華法林在體內(nèi)的代謝、轉(zhuǎn)化，最終影響華法林用藥的效果及安全性。此外，肝臟內(nèi)凝血因子的合成還受到肝臟功能、甲狀腺功能等的影響。

遺傳因素

1.華法林S異構(gòu)體代謝酶細(xì)胞色素P450 2C9(CYP 2C9)基因變異，可以導(dǎo)致華法林需要的劑量降低，并與臨床不良反應(yīng)增加有關(guān)。

2.有個(gè)體存在遺傳上的華法林抵抗，需要比平均高5～20倍的劑量才可以達(dá)到同樣的抗凝效果，甚至有吃32毫克(mg)的患者。

3.維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1基因(VKORC1)，與口服華法林的平均維持劑量有關(guān)系。

環(huán)境因素

環(huán)境因素如藥物、食物和疾病狀態(tài)都可以影響華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。技術(shù)上的因素也影響劑量反應(yīng)關(guān)系，如實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和報(bào)告的準(zhǔn)確性等。

●有些藥物如消膽胺(降血脂藥物)通過(guò)減少華法林的吸收，降低華法林的抗凝效果。

●許多藥物也通過(guò)肝酶CYP2C9代謝，與華法林產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，增強(qiáng)華法林的效果。

●肝酶抑制劑通過(guò)降低華法林的代謝和清除增強(qiáng)其療效，而肝酶誘導(dǎo)劑降低華法林的效果，如胺碘酮通過(guò)抑制肝臟S和R異構(gòu)體的代謝增強(qiáng)華法林的效果，而苯巴比妥鹽類通過(guò)誘導(dǎo)肝酶增加華法林的代謝，降低其抗凝效果。

●有些藥物可通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子的合成或者增加其清除，影響華法林的抗凝效果。

●二代和三代頭孢菌素抑制VK的循環(huán)轉(zhuǎn)化，甲狀腺素增加VK依賴性凝血因子代謝清除，兩者都增強(qiáng)華法林的抗凝效果。

●水楊酸＞1.5克/日可能通過(guò)干擾肝酶代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝效果；肝素增強(qiáng)華法林的抗凝效果，但在治療劑量范圍內(nèi)，肝素僅輕微延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間(PT)。

●一些廣譜抗生素，如頭孢菌素類，對(duì)于進(jìn)食減少的患者，可以減少腸道細(xì)菌維生素K的合成，導(dǎo)致維生素K缺乏，增強(qiáng)華法林的抗凝效果。

●阿司匹林、非甾體抗炎藥物和大劑量青霉素通過(guò)抑制血小板功能增加華法林相關(guān)出血的危險(xiǎn)性。

●綠葉蔬菜攝入減少，腹瀉、禁食或進(jìn)食減少，維生素K的攝入和吸收下降，會(huì)增強(qiáng)華法林的效果。增加綠葉蔬菜攝入，口服的維生素類制劑、營(yíng)養(yǎng)保健品往往含有維生素K，會(huì)削弱華法林的抗凝效果。

●肝功能不全者VK依賴性凝血因子合成減少，對(duì)華法林更加敏感；而高代謝狀態(tài)，如發(fā)熱和甲亢，通過(guò)消耗凝血因子也增強(qiáng)華法林的抗凝效果。

三、華法林與其他藥物的相互作用

1.水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，使血漿華法林的濃度增高、作用增強(qiáng)。

2.水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝藥酶，減少華法林的肝臟代謝，使其作用增強(qiáng)。

3.巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等誘導(dǎo)肝藥酶，增加華法林的代謝，使其作用減弱。

4.口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法林的作用減弱。

四、華法林的監(jiān)測(cè)

華法林的劑量變異如此之大，維持同樣的抗凝效果日服劑量可以相差20多倍，那么華法林的劑量是如何確定和調(diào)整的呢？

華法林主要影響外源性凝血系統(tǒng)(VII、IX、X、II)，因此口服華法林后主要通過(guò)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)來(lái)反映抗凝的效果和調(diào)整劑量。

PT檢測(cè)是在體外將類似組織因子的試劑(包括Ca2+)加入到血漿中(不含組織因子和Ca2+)，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，觀察血漿凝固的時(shí)間，此時(shí)間(PT)代表外源性凝血系統(tǒng)的活性。

由于PT檢測(cè)過(guò)程中使用試劑的促凝活性不同，因此同一份血漿使用不同試劑檢測(cè)，得出的PT值不同，無(wú)法進(jìn)行比較。臨床使用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT，即國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internal normalized ratio，INR)來(lái)調(diào)整華法林的用藥劑量。INR=PTRISI，其中ISI為國(guó)際敏感指數(shù)(international sensitivity index)，代表凝血活酶的促凝活性；PTR為受試者PT與平均正常血漿PT的比值。

采用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT(INR)來(lái)反映抗凝的效果，使得同一份血漿使用不同敏感性試劑檢測(cè)得出的結(jié)果相同，臨床便于比較。但每一批試劑必須標(biāo)出其ISI，這樣才可以據(jù)此計(jì)算出INR。

INR不但用來(lái)監(jiān)測(cè)華法林用藥，有報(bào)道顯示，INR還能很好地反映肝病患者凝血功能損害的情況，但I(xiàn)NR不適合用于血液系統(tǒng)疾病的診斷，主要用于監(jiān)測(cè)和調(diào)整華法林用藥。

華法林抗凝有效同時(shí)安全的INR治療窗(INR范圍)比較窄。房顫抗栓治療研究發(fā)現(xiàn)，INR小于2.0，腦卒中明顯增加；如INR小于1.5，則華法林幾乎無(wú)效。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0，出血事件急劇增加。

華法林用藥詳解

一、華法林的用藥和劑量調(diào)整

1.用藥前的準(zhǔn)備和評(píng)估

首先，與患者及其家屬充分溝通華法林抗凝的必要性，可能的風(fēng)險(xiǎn)以及注意事項(xiàng)。

應(yīng)了解患者的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史。應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的生化檢查、凝血全項(xiàng)、血常規(guī)、尿常規(guī)和便潛血檢查，根據(jù)患者情況進(jìn)行心臟相關(guān)檢查(如心電圖、超聲心動(dòng)圖等)和腹部B超等。

用藥前還應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的認(rèn)知能力，尤其是老年患者，身邊是否有配偶、監(jiān)護(hù)人或者保姆。用藥前還應(yīng)盡可能了解患者用藥的依從性，依從性不好或者拒絕改善的患者不要使用華法林。

華法林的應(yīng)用應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估和嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林，同時(shí)還應(yīng)該評(píng)估出血的風(fēng)險(xiǎn)，盡量采取措施去除出血相關(guān)危險(xiǎn)因素，如控制好血壓、避免飲酒、改善肝腎功能、糾正貧血，有適應(yīng)證的患者使用質(zhì)子泵(PPI)防治胃腸道出血等。

住院患者應(yīng)評(píng)估出院后繼續(xù)服藥和監(jiān)測(cè)的可能性，如果沒(méi)有可能定期隨診和監(jiān)測(cè)，也不能在家里或者附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)，最好不要使用華法林，或者采用其他的替代方案。

2.初始計(jì)量選擇及其目標(biāo)INR水平

維持同樣INR水平需要的平均華法林劑量在中國(guó)人和西方白種人之間是有差別的。白種人平均維持劑量約為5mg/日左右，推薦的起始劑量為平均維持劑量，即5mg/日；我們的研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群華法林抗栓維持INR 2.0～3.0的平均維持劑量為3.45mg/日。我們推薦華法林的起始劑量接近平均維持劑量，也就是3mg/日，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0～3.0；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量可以從2.0～2.5mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR可以調(diào)低至1.6～2.5，一般盡量維持在1.8～2.5之間。

不推薦使用初始大劑量(如5mg/日)，可使抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)活性迅速下降，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。我們的觀察證明，起始劑量2mg/日過(guò)小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù)。

3.維持用藥、監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整

對(duì)于住院患者，第1和第2次服用后沒(méi)有必要查INR，第3次服藥后開始每1～2日測(cè)定INR，如果連續(xù)2日(或者連續(xù)兩次)INR在治療范圍(一般為2.0～3.0)，改為每周1次，4周后如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)，即可過(guò)渡到每4周1次。

對(duì)于門診患者，用藥前常規(guī)測(cè)定INR，服3次藥后也應(yīng)測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/天；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/天。第1周查2～3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍內(nèi))，可以過(guò)渡到每4周查1次INR。

服用華法林除了一整片以外，還可以分成半片、1/4片和3/4片(1/2+1/4片)?？梢圆捎酶羧詹煌瑒┝康慕o藥方法，如1片和3/4片交替口服；也可以周一、三、五、日吃半片，周二、四、六吃1/4片，反過(guò)來(lái)也可以，或者周日不吃，一切視INR值而定。為減少用錯(cuò)藥的風(fēng)險(xiǎn)，如漏服和重復(fù)服藥，建議使用分藥盒和切藥器，電商網(wǎng)站都可以買到。

4.因故中斷華法林后，如何重新啟動(dòng)抗凝呢？

說(shuō)來(lái)簡(jiǎn)單，原來(lái)用多大劑量維持合適INR水平，重啟抗凝就用多大劑量起始，監(jiān)測(cè)的原則基本同初始用藥。例如停藥前一直是每日半片，INR大部分都在目標(biāo)范圍內(nèi)，那么恢復(fù)用藥后還是每日半片，但應(yīng)該在恢復(fù)用藥后的2～4周內(nèi)至少每周監(jiān)測(cè)INR，直到連續(xù)兩次INR都在目標(biāo)范圍內(nèi)，改為每4周監(jiān)測(cè)一次INR。

5.如果忘記服藥或者因故漏服怎么辦？

原則上當(dāng)日補(bǔ)上，過(guò)了當(dāng)日繼續(xù)原方案服藥。例如，應(yīng)該每天早上服藥，早上沒(méi)服下午或者晚上可以補(bǔ)上；如果當(dāng)天沒(méi)想起或者出門沒(méi)帶藥，都到了第二天了，那么前面的不管了，第二天該吃多少還吃多少；如果第二、三天都忘了吃藥了，或者記不清停幾天了，那么按照以前用藥方案恢復(fù)服用。有漏服后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR。

6.提高用藥依從性的措施

應(yīng)該采取各種提高依從性的措施，除口頭講解、交代以外，還可以多做相關(guān)宣教，制作宣傳資料和手冊(cè)，避免未經(jīng)醫(yī)生許可或非經(jīng)醫(yī)囑隨意停藥、加量、減量，避免用藥不規(guī)律。

血栓防治門診或者抗凝門診是提高華法林抗凝依從性、保證抗凝效果和安全性最行之有效的方法。

二、華法林的不良反應(yīng)有哪些

1.出血

華法林的主要副作用是出血，年發(fā)生率1%～3%，最嚴(yán)重和致命的是顱內(nèi)出血，年發(fā)生率約為0.5%，與服用阿司匹林相當(dāng)。

任何部位都可能出血，常見出血包括皮膚瘀青或皮下血腫，尤其在磕碰和壓迫之后；鼻出血，或稱鼻衄；口腔牙齦出血，尤其是刷牙后；呼吸道出血，包括咯血或者痰中帶血；胃腸道出血，包括便潛血陽(yáng)性、嘔血和便血；痔瘡出血；泌尿道出血，包括鏡下或者肉眼血尿；球結(jié)膜下出血；月經(jīng)出血增加；腹膜后或者其他內(nèi)臟出血等。服華法林患者外傷和手術(shù)后出血增加。大出血(如消化道或者腹膜后)可以導(dǎo)致出血性休克和嚴(yán)重貧血。

現(xiàn)實(shí)中一些輕微出血，如皮膚瘀斑、刷牙出血等，在使用華法林的患者中比使用阿司匹林者更多見，只要INR合適一般不影響用藥，但建議找醫(yī)生就診，并加強(qiáng)觀察和監(jiān)測(cè)INR。球結(jié)膜下出血的樣子就像結(jié)膜炎，多誤稱為“眼底出血”，這種情況比較多見，與高血壓或者INR超標(biāo)關(guān)系也不明確，只要INR合適，不影響華法林用藥，不會(huì)影響視力。

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我的一名女性患者，在服用華法林后發(fā)生卵巢黃素腫破裂出血，當(dāng)時(shí)查INR并未超標(biāo)。一位口服華法林的老先生摔傷后出現(xiàn)肌肉內(nèi)血腫。我個(gè)人碰到兩例因?yàn)槟X出血導(dǎo)致死亡的病例，一位患者是因?yàn)檎J(rèn)知障礙華法林服藥過(guò)量；另外一位患者是因?yàn)樗幬镎{(diào)整不當(dāng)，同時(shí)未及時(shí)就診監(jiān)測(cè)INR和調(diào)整劑量所致。還記得一位女性患者反復(fù)肉眼血尿，最后經(jīng)膀胱鏡檢查證實(shí)有膀胱息肉。一位80多歲的老先生口服華法林指標(biāo)控制一直不錯(cuò)，突然因?yàn)楹诒?、無(wú)力、頭暈住進(jìn)急診室，當(dāng)即發(fā)現(xiàn)為消化道大出血，后檢查證實(shí)老先生得了胃癌。

華法林出血有哪些相關(guān)危險(xiǎn)因素？

理論上講，如果不存在血管病變或者病灶，單純INR升高不會(huì)導(dǎo)致出血，但實(shí)際情況是華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性，INR在4.5以上出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在INR控制良好(2.0～3.0)的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷以及局部損傷(如潰瘍病)有關(guān)。若在INR小于3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找相關(guān)危險(xiǎn)因素，如血尿應(yīng)篩查有無(wú)泌尿系炎癥、感染、結(jié)石、腫瘤、息肉等。

導(dǎo)致出血的其他危險(xiǎn)因素包括疾病方面的因素，如高齡、患病或者營(yíng)養(yǎng)狀況不佳、高血壓控制不好、既往腦卒中病史、肝腎功能不全、貧血、既往消化道出血或者消化系統(tǒng)疾病病史、視力不好或者容易跌倒的患者；飲酒、INR波動(dòng)過(guò)大、同時(shí)口服非甾體抗炎藥如阿司匹林等。另外，用藥依從性不好，如不按要求就診和監(jiān)測(cè)，隨意自行調(diào)整藥物劑量等，都是導(dǎo)致效果不好和出血的主要危險(xiǎn)因素。

如何預(yù)防出血事件？

●仔細(xì)詢問(wèn)病史，全面查體和進(jìn)行相應(yīng)的物理檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查，找出和處理可引起出血的潛在高危因素。

●按要求監(jiān)測(cè)INR，根據(jù)INR 調(diào)整用藥劑量。

●加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員用藥和監(jiān)測(cè)知識(shí)的培訓(xùn)，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任心并提高服務(wù)水平，登記和定期隨訪每一位服藥者，抗栓治療最好在抗栓專業(yè)門診，由專業(yè)醫(yī)生統(tǒng)一治療、管理和隨訪患者。

●最好能為患者提供有關(guān)用藥和監(jiān)測(cè)的手冊(cè)， 提供出血等不良反應(yīng)的初步處理建議。

●加強(qiáng)對(duì)患者及其家屬的宣傳教育，提高患者用藥的依從性，避免藥物的錯(cuò)服、誤服和漏服。

●詳細(xì)告知患者用藥的注意事項(xiàng)，在飲食或環(huán)境發(fā)生明顯變化、生病(如腹瀉)、服用或停用某種藥物、旅行、出現(xiàn)意外傷害等情況下，應(yīng)及時(shí)通知或咨詢負(fù)責(zé)醫(yī)生，并遵醫(yī)囑及時(shí)就診。

●教育患者在日常生活中注意避免外傷和其他引起出血的因素，如剃須引起皮膚切口等。

●如出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥或者出血不易停止，應(yīng)及時(shí)與自己的醫(yī)生聯(lián)系或者及時(shí)到醫(yī)院就診。

2.皮膚壞死

華法林誘發(fā)的皮膚壞死是一種少見但較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為0.01%～0.10%，具體機(jī)制尚不完全清楚，以下幾種情況與華法林誘發(fā)的皮膚壞死有關(guān)。

初始劑量過(guò)大

華法林同時(shí)抑制凝血因子（II、VII、IX、X）和抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)的活化。由于蛋白C和蛋白S半衰期明顯短于II因子(凝血酶原)，在服用初期，抗凝蛋白下降速度明顯快于凝血蛋白(尤其II因子)，而且劑量越大，蛋白C和蛋白S下降越快、越顯著，因此會(huì)導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，形成皮膚血管血栓，導(dǎo)致皮膚壞死，嚴(yán)重者還可以導(dǎo)致大血管內(nèi)血栓形成和發(fā)生肢體壞疽。需要抗凝一段時(shí)間(4～7天)，II因子水平明顯下降后，華法林才能起到真正的抗血栓形成作用。

抗凝蛋白缺乏

先天性或者獲得性的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏?？沽字C合征患者也容易發(fā)生皮膚壞死。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的治療首先應(yīng)停用肝素類藥物，并以非肝素類藥物替代抗凝。如果不伴血栓形成抗凝1個(gè)月；如果伴血栓形成，應(yīng)至少抗凝3個(gè)月。初始抗凝不要使用華法林，有導(dǎo)致皮膚壞死的可能性，等血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常(≥150×109/L)以后再過(guò)渡到使用華法林抗凝。

3.皮膚過(guò)敏或者皮疹

有多種臨床表現(xiàn)，如風(fēng)疹、斑丘疹等，主要癥狀是皮膚瘙癢，多無(wú)嚴(yán)重后果，醫(yī)生常常給予患者維生素C治療，往往有效，皮疹可以消失，或者瘙癢明顯減輕，基本上不影響華法林的使用。

4.紫足綜合征或者藍(lán)趾綜合征

一般發(fā)生在使用華法林后的第3～8周。突然出現(xiàn)的手指或足趾兩側(cè)及足底針刺樣疼痛，皮膚呈紫藍(lán)色，適當(dāng)加壓后變?yōu)榘咨Ｓ刑弁春蛪和?，脈搏往往正常，是使用華法林過(guò)程中發(fā)生膽固醇微栓塞的結(jié)果。

如果情況嚴(yán)重或者進(jìn)行性發(fā)展，須停用華法林，改用其他藥物(如低分子肝素)替代抗凝治療。

5.骨質(zhì)疏松和血管鈣化

華法林不但影響凝血蛋白的羧化和活化，還影響其他維生素K依賴性蛋白，如骨鈣蛋白、基質(zhì)羧化谷氨酸蛋白的羧化，前者導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和容易發(fā)生骨折，后者造成血管、心臟瓣膜等組織鈣沉積和鈣化。

(圖片2018年10月下載自百度網(wǎng))