代月娥 劉 柳 文傳兵 杜 宇 林 濤 江 平 吳 瑩

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院· 四川省人民醫(yī)院疼痛科，成都 610072）

骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis, OP) 是一種以骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)損壞，骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥[1]。骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，從而導(dǎo)致病人的病殘率和死亡率增加。我國絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥女性病人普遍存在，據(jù)調(diào)查顯示50歲以上女性骨質(zhì)疏松癥占總患病率為26.7%，隨著年齡增長，發(fā)病率以每10年20%的增長率增高[2]。唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物，已被用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[3]，但目前尚缺乏對唑來膦酸輸注不同時(shí)間段的臨床療效對比以及對骨代謝指標(biāo)影響的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過回顧性分析我院2013年至2016年女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松病人應(yīng)用唑來膦酸治療不同時(shí)間段后的骨密度和骨代謝標(biāo)志物的變化，評價(jià)該藥物不同療程對女性骨質(zhì)疏松病人的臨床療效和骨代謝的影響，指導(dǎo)臨床用藥。

方 法

1.一般資料

經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，收集2013年8月至2016年8月我院疼痛科290例有完整資料的使用唑來膦酸的女性骨質(zhì)疏松癥病人，入院后使用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療3年以上病人79例（胸椎壓縮性骨折38例，腰椎壓縮性骨折9例，胸腰椎壓縮性骨折13例）。使用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療2年以上病人94例（胸椎壓縮性骨折46例，腰椎壓縮性骨折9例，胸腰椎壓縮性骨折11例）。使用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療1年以上病人117例（胸椎壓縮性骨折54例，腰椎壓縮性骨折12例，胸腰椎壓縮性骨折18例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照世界衛(wèi)生組織 (WHO) 推薦的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，雙能X線骨密度儀(DXA) 檢測骨密度T值≤ -2.5 及/或已發(fā)生脆性骨折的女性骨質(zhì)疏松癥病人[4]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、骨髓增生性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性骨髓瘤）和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者；甲狀旁腺功能亢進(jìn)者。

2.方法

所有入選病人手術(shù)或非手術(shù)治療均在入院后排除禁忌證后使用唑來膦酸5 mg（商品名：密固達(dá)，北京諾華制藥有限公司，規(guī)格5 mg/100 ml）靜脈滴注，1次/年；另每天補(bǔ)充骨化三醇膠丸0.25 μg，每日2次（羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格0.25 μg）、鈣爾奇D 600 mg，每日1次（美國惠氏制藥有限公司，規(guī)格為元素鈣600 mg + 維生素D 125 IU）。骨密度檢查所用設(shè)備為美國lunar公司的DPX-Bravo雙能X線骨密度儀器( DXA) ( Lunar Prodigy Advance, GE公司，美國)，操作人員均為固定的正規(guī)培訓(xùn)后的放射科醫(yī)師。所有輸注唑來膦酸的病人在治療前后均行骨密度、骨代謝標(biāo)志物、肝腎功能檢查。唑來膦酸5 mg 靜脈滴注時(shí)間120 min，使用前給予生理鹽水500 ml靜滴擴(kuò)容，以及葡萄糖酸鈣1 g緩慢靜推預(yù)防過敏；使用后給予生理鹽水100 ml 靜滴沖洗管道，首次使用唑來膦酸病人當(dāng)晚囑復(fù)方酚咖偽麻膠囊（力克舒，成都恩威制藥有限公司，規(guī)格復(fù)方制劑，每粒含對乙酰氨基酚150 mg，馬來酸氯苯那敏1.25 mg，鹽酸偽麻黃堿15 mg，咖啡因12.5 mg等）2?？诜A(yù)防肌肉酸痛等流感樣癥狀，用藥前及用藥后囑病人多飲水以促進(jìn)藥物排泄、減少腎臟毒性的發(fā)生。

3.觀察及評價(jià)指標(biāo)

（1）骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀DXA測定治療前后所有病人腰椎L1-4和左髖部（股骨頸、大粗隆、股骨干）的骨密度值。

（2）骨代謝標(biāo)志物水平的檢測：采用德國羅氏診斷公司提供的骨代謝檢測試劑盒，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測所有病人治療前后的血清骨代謝指標(biāo)總I型膠原氨基端延長肽 (P1NP) 、25 羥基維生素D、β-膠原降解產(chǎn)物測定 (β-CTX)、骨鈣素N端中分子片段 ( N-MID) 的水平，以肝素抗凝真空采血管取病人空腹外周靜脈血5 ml，所有血樣標(biāo)本送我院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測分析。

（3）血鈣、血磷、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr) 測定：分別于治療前后檢測以上指標(biāo)，所有血樣標(biāo)本送我院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測分析。

（4）不良反應(yīng)：主要觀察記錄病人出現(xiàn)包括發(fā)熱、肌肉軟組織疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛等流感樣癥狀的例數(shù)，以及使用藥物后出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力及心律失常等癥狀的例數(shù)。本研究中發(fā)熱定義為：輸注密固達(dá)前體溫為基礎(chǔ)體溫，使用后較基礎(chǔ)體溫升高0.5℃。肌肉軟組織疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛定義為：輸注密固達(dá)后原部位疼痛加重或新出現(xiàn)部位的疼痛。

（5）觀察新發(fā)骨折情況：三組病人于治療后一年內(nèi)分別統(tǒng)計(jì)病人再次發(fā)生脆性骨折或新發(fā)骨折的例數(shù)，并行相應(yīng)部位的X線或MRI檢查，驗(yàn)證有無新發(fā)骨折。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量因素的方差分析，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)；P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療不同年組的病人治療前后骨密度值比較

與治療前比較，治療不同年組的原發(fā)性女性骨質(zhì)疏松癥病人腰椎( L2、L3、L4、L1-4)和髖部骨密度值均增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜ 0.05)，其中，唑來膦酸治療3年組病人的腰椎和髖部骨密度值明顯高于治療1年組和治療2年組的病人，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＜ 0.05，見表1)。

表1 病人治療前、后骨密度值的比較(±SD)

表1 病人治療前、后骨密度值的比較(±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前比較，#P ＜ 0.05，與治療1年組比較；△P ＜ 0.05，與治療后2年組比較

腰椎( g /cm2)L1 L2 L3 L4 L1-4治療前 290 0.644± 0.140 0.554±0.137 0.613±0.152 0.642±0.142 0.615±0.151時(shí)間 例數(shù)治療1 年組 117 0.712± 0.153* 0.628±0.151* 0.698±0.165* 0.761±0.163* 0.726±0.167*治療2 年組 94 0.756± 0.162* 0.672±0.141* 0.725±0.164* 0.803±0.156* 0.757±0.172*治療3年組 79 0.859± 0.165*#△ 0.811±0.152*#△ 0.847±0.167*#△ 0.879±0.174*#△ 0.867±0.171*#△髖部( g /cm3)股骨頸 大粗隆 股骨干 全部治療前 290 0.528±0.154 0.318±0.157 0.499±0.149 0.452±0.163時(shí)間 例數(shù)治療1 年組 117 0.617±0.151* 0.398±0.160* 0.597±0.158* 0.571±0.167*治療2 年組 94 0.661±0.155* 0.428±0.165* 0.611±0.165* 0.617±0.173*治療3年組 79 0.792±0.163*#△ 0.518±0.168*#△ 0.759±0.157*#△ 0.722±0.168*#△

2.治療不同年組的病人治療前后骨代謝標(biāo)志物水平的比較

與治療前比較，治療1、2、3年組的原發(fā)性女性骨質(zhì)疏松癥病人血清中P1NP、β-CTX、N-MID水平均明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜ 0.05) ；25羥基維生素D水平明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜ 0.05)。治療3年組、2年組、1年組的骨代謝標(biāo)志物和25羥基維生素D水平之間變化不明顯，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞ 0.05，見表2)。

表2 治療前、后骨代謝標(biāo)志物水平的比較(±SD)

表2 治療前、后骨代謝標(biāo)志物水平的比較(±SD)

*P ＜ 0.05，與治療前比較

組別 例數(shù) P1NP (ng /ml) β-CTX (ng /ml) N-MID (ng /ml) 25- (OH)D (ng /ml)治療前 290 45.258±25.652 0.394±0.176 18.325±8.296 16.162±9.216治療1年組 117 30.164±16.763* 0.124±0.046* 14.916±4.683* 22.726±8.418*治療2年組 94 29.713±14.167* 0.121±0.028* 14.169±3.536* 23.317±8.673*治療3年組 79 28.154±11.271* 0.122±0.029* 13.465±2.857* 23.673±9.362*

3.治療不同年組病人治療前后血鈣、血磷、BUN、Cr水平比較

與治療前比較，治療后各組病人血鈣、血磷、BUN、Cr水平均無明顯變化 (P＞ 0.05，見表3)。

表3 治療前、后血清指標(biāo)水平的比較 (±SD)

表3 治療前、后血清指標(biāo)水平的比較 (±SD)

組別 例數(shù) Ca (mmol /L) P (mmol/L) BUN (mmol /L) Cr (umol /L)治療前 290 2.29±0.24 1.07±0.24 5.24±1.42 59.2±9.2治療1年組 117 2.28±0.22 1.09±0.27 5.26±1.39 58.5±9.5治療2年組 94 2.30±0.21 1.12±0.26 5.31±1.46 61.7±9.7治療3年組 79 2.24±0.25 1.10±0.27 5.25±1.37 60.9±10.3

4.病人輸注唑來膦酸后不良反應(yīng)發(fā)生情況

輸注藥物治療3年組病人79例，觀察到31例發(fā)熱、37例肌肉酸痛；治療2年的病人94例，觀察到38例發(fā)熱、43例肌肉酸痛；治療1年的病人117例，觀察到46例發(fā)熱、55例肌肉酸痛，三組間不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞ 0.05，見表4)。上述不良反應(yīng)大部分在藥物使用后3d內(nèi)出現(xiàn)，癥狀持續(xù)1～3 d，未見不適癥狀反復(fù)的病人。治療期間所有病人未出現(xiàn)下頜骨壞死、腎衰竭、惡性心律失常、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表4 不同治療時(shí)間段內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的百分比比較（例/%）

5.治療不同年組病人新發(fā)骨折情況

治療3年組共有2例病人在治療期間發(fā)生新發(fā)骨折；2年組有3例病人在治療期間發(fā)生新發(fā)骨折；1年組有3例病人在治療期間發(fā)生新發(fā)骨折。

討 論

原發(fā)性絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥病人，其發(fā)病機(jī)制主要是以絕經(jīng)后婦女的雌激素分泌明顯減少，引起的破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成的高轉(zhuǎn)換型的OP[5]。所以針對破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)這一骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，目前循證醫(yī)學(xué)研究最全面、臨床應(yīng)用最廣泛的抗骨重吸收類藥物即雙膦酸鹽類[6,7]。唑來膦酸是經(jīng)靜脈應(yīng)用的第3代雙磷酸鹽。對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松，國外多項(xiàng)研究均表明，唑來膦酸能顯著提高絕經(jīng)后女性腰椎和髖部骨密度，降低腰椎、髖部骨折和新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[8,9]。本研究發(fā)現(xiàn)輸注唑來膦酸的女性絕經(jīng)后病人，輸注時(shí)間越長的病人其骨密度改善越明顯，發(fā)生新發(fā)骨折的病人比例也明顯降低。

既往有研究表明，唑來膦酸5 mg每年1次連續(xù)靜脈輸注3年療程后，腰椎骨折發(fā)生率降低70%、髖部骨折發(fā)生率降低40%[10]。本研究顯示唑來膦酸治療1年就能提高原發(fā)性骨質(zhì)疏松女性病人腰椎及髖部的骨量，而治療3年的病人其腰椎及髖部的骨量明顯增加，新發(fā)骨折的發(fā)生率明顯減少，這與國外相關(guān)研究結(jié)論一致。進(jìn)一步分析使用不同療程后各部位骨密度變化，我們發(fā)現(xiàn)對于原發(fā)性女性骨質(zhì)疏松癥病人，相比髖部骨密度，唑來膦酸更能明顯改善其腰椎骨密度。提示我們應(yīng)用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松對于降低腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用更為確定。在治療過程中有病人發(fā)生新發(fā)骨折，進(jìn)一步分析這幾位病人均在使用唑來膦酸1年時(shí)未及時(shí)行第二次藥物治療的情況下發(fā)生，但隨用藥療程的增加我們發(fā)現(xiàn)輸注唑來膦酸2次后的再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，也提示連續(xù)輸注唑來膦酸才能更好的降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

BMD是診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。但骨密度在治療后短期內(nèi)難以得到改善，而骨代謝標(biāo)志物常能在短期內(nèi)反映治療效果。所以骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)被認(rèn)為是應(yīng)用抑制骨吸收藥物雙膦酸鹽治療OP病人最佳的短期監(jiān)測標(biāo)志物[12,13]。有研究證實(shí)，應(yīng)用抑制骨吸收藥物6個月即能明顯影響骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，β-CTX、P1NP、N-MID 會顯著下降[14]。本研究回顧性分析了不同治療時(shí)間的女性骨質(zhì)疏松癥病人應(yīng)用唑來膦酸治療后骨代謝標(biāo)志物的變化情況。我們發(fā)現(xiàn)，使用唑來膦酸治療1年病人的P1NP、β-CTX、N-MID 水平均明顯下降，與輸注2、3年之間無明顯顯著性差異。這說明，使用唑來膦酸治療后其骨代謝標(biāo)志物均會在短時(shí)間內(nèi)明顯降低，最后趨于緩慢降低或維持一個較低的水平。

維生素D在原發(fā)性O(shè)P發(fā)病機(jī)制中起更重要的作用有關(guān)，維生素D缺乏在原發(fā)性O(shè)P中表現(xiàn)更明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，所有病人治療前其25羥基維生素D水平均較低，在應(yīng)用唑來膦酸治療后，三組病人 25羥基維生素D水平較治療前明顯升高。因中國飲食和生活習(xí)慣，所有輸注唑來膦酸病人均參考指南每日補(bǔ)充0.5 μg骨化三醇膠囊，確保維持病人的維生素D正常水平[15]。

本研究結(jié)果顯示，所有輸注唑來膦酸的病人，其不良反應(yīng)主要是發(fā)熱、肌肉骨關(guān)節(jié)疼痛，絕大多數(shù)在用藥前3天出現(xiàn)，1至3天后好轉(zhuǎn)；我們觀察到，三組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率總體之間無明顯差異，這和臨床上觀察到的一致[16]，即初次使用病人的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，再次輸注唑來膦酸其不良反應(yīng)不明顯。本研究所有病人總體耐受性良好，發(fā)熱、肌肉酸痛等不良反應(yīng)發(fā)生率略高于國內(nèi)外報(bào)道[17,18]，分析原因與我們在輸注前未預(yù)防性使用非甾體消炎藥、使用非甾體藥物的時(shí)機(jī)不同、本研究中所定義的發(fā)熱、疼痛有一定的關(guān)系，這也提示我們以后在臨床工作中可進(jìn)一步觀察非甾體藥物使用時(shí)機(jī)與輸注唑來膦酸的時(shí)間之間是否存在相關(guān)性。三組病人均未出觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥，表明唑來膦酸作為抗骨質(zhì)疏松藥物具有良好的安全性，而且與本科室常規(guī)加強(qiáng)用藥前的預(yù)防措施、強(qiáng)調(diào)水化、預(yù)防抗過敏藥物的應(yīng)用有關(guān)。

總之，唑來膦酸治療原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性病人，能夠顯著增加腰椎及髖部骨密度，降低骨代謝標(biāo)志物的水平，顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，且總體耐受性較好。