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        阿片藥物耐受病人疼痛閾值變化的臨床研究*

        2019-01-18 09:05:52曾憲政鄭碧鑫樊宇超

        曾憲政 鄭碧鑫 樊宇超 宋 莉 劉 慧

        (四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科,成都610041)

        隨著醫(yī)療水平的提高,癌癥病人的生存期明顯延長(zhǎng),癌性疼痛(以下簡(jiǎn)稱癌痛)的發(fā)生率也逐年增加[1]。調(diào)查結(jié)果顯示,約46%的癌癥病人伴有不同程度的疼痛,而晚期癌癥病人中則有68%的病人伴有疼痛[2]。疼痛作為最常見(jiàn)的伴隨癥狀之一,嚴(yán)重影響了癌癥病人的日常生活、睡眠及社會(huì)活動(dòng)[2]。阿片類藥物通過(guò)與體內(nèi)不同部位的阿片受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,成為治療癌痛的主要藥物。但是阿片類藥物除了發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用之外,還可導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害性刺激感受通路敏化,從而使機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性增高,即阿片類藥物所致痛覺(jué)過(guò)敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)[3]。OIH極大限制了阿片類藥物在臨床使用的有效性及安全性,并給臨床疼痛管理帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。OIH發(fā)生機(jī)制尚不清楚,目前的研究為動(dòng)物研究,缺乏有關(guān)OIH的臨床研究,且對(duì)于嗎啡耐受病人OIH的發(fā)生率、發(fā)生的程度均不明確。因此,本研究通過(guò)觀察阿片藥物耐受的癌痛病人疼痛程度和疼痛閾值的改變以及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率,從而揭示阿片藥物耐受的癌痛病人發(fā)生痛覺(jué)敏化這一臨床現(xiàn)象,為OIH的防治提供一定的理論依據(jù)。

        方 法

        1.一般資料

        本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),研究前病人簽署知情同意書(shū)。選擇2016年9月至2017年9月期間于華西醫(yī)院疼痛科就診的癌痛病人41例。

        納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~75歲;②具有病理學(xué)的診斷依據(jù);③中、重度疼痛;④未使用卡馬西平、加巴噴丁或者普瑞巴林等治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物。

        排除標(biāo)準(zhǔn):病人意識(shí)障礙,交流困難,拒絕本研究。

        2.試驗(yàn)分組

        根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (food and drug administration, FDA) 的標(biāo)準(zhǔn)將阿片耐受定義為:按時(shí)服用阿片類藥物至少1周以上,且每日總量至少為口服嗎啡60 mg、羥考酮30 mg、氫嗎啡酮8 mg、羥嗎啡酮25 mg 或其他等效藥物,芬太尼貼劑劑量為25 μg/h[4]。不滿足上述持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間及劑量要求則定義為阿片未耐受[4]。

        本試驗(yàn)采用前瞻性隊(duì)列研究,根據(jù)以上定義將納入的41例病人按照每日阿片藥物攝入劑量進(jìn)行分組(不同阿片藥物按照鎮(zhèn)痛作用等效劑量進(jìn)行換算),每日阿片藥物攝入劑量相當(dāng)于口服嗎啡劑量< 60 mg為阿片未耐受組,每日阿片類藥物攝入劑量相當(dāng)于口服嗎啡量≥60 mg且維持該劑量超過(guò)1周為阿片耐受組。其中阿片未耐受組22例病人,本組病人阿片類藥物使用時(shí)間均小于1周;阿片耐受組19例病人,本組病人阿片類藥物使用時(shí)間均大于1周。

        3.觀察指標(biāo)

        疼痛程度評(píng)估[5]:病人的疼痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)估,即劃一條10 cm的橫線,橫線的一端為0,表示無(wú)痛;另一端為10,表示劇痛;中間部分表示不同程度的疼痛。病人根據(jù)其感受程度,在直線上相應(yīng)部位作記號(hào),從無(wú)痛端至記號(hào)之間的距離的厘米數(shù)即為VAS評(píng)分。

        疼痛閾值的測(cè)量:按照Pougherty等[6]的"up and down"方法,使用von Frey(2 g、6 g、8 g、10 g、15 g、26 g、60 g、100 g、180 g、300 g 共 10 個(gè)刺激力的纖維絲)測(cè)定病人的疼痛閾值。從60 g開(kāi)始選擇病人左上肢或右上肢前臂尺側(cè)非疼痛部位進(jìn)行測(cè)試,利用纖維絲刺激力使皮膚凹陷小于2 mm,持續(xù)時(shí)間約1 s,若病人未出現(xiàn)疼痛需要在同一部位增加4次連續(xù)的測(cè)試,若病人出現(xiàn)疼痛則使用下一個(gè)較低刺激力的纖維絲進(jìn)行測(cè)試,如5次連續(xù)測(cè)試病人均未出現(xiàn)疼痛則更換較高刺激力的纖維絲進(jìn)行測(cè)試。記錄病人出現(xiàn)疼痛時(shí)最小力量的纖維絲所對(duì)應(yīng)的刺激力,作為病人的疼痛閾值。病人疼痛閾值越小,說(shuō)明病人更易出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏。

        神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的評(píng)估:使用Douleur神經(jīng)病理性疼痛4量表(douleur neuropathique 4 questions, DN4)評(píng)估兩組癌痛病人疼痛部位(見(jiàn)表2)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生情況[7]。DN4量表包括疼痛性質(zhì)、伴隨癥狀、疼痛體征以及是否存在觸誘發(fā)痛四個(gè)方面,共計(jì)10個(gè)問(wèn)題。每個(gè)問(wèn)題回答“是”則加1分[7]。當(dāng)病人的DN4量表評(píng)分≥4分時(shí),則診斷為神經(jīng)病理性疼痛,當(dāng)病人的DN4量表評(píng)分< 4分時(shí),則診斷為非神經(jīng)病理性疼痛[8]。評(píng)估兩組病人神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率。

        本試驗(yàn)兩組病人的VAS評(píng)分、疼痛閾值測(cè)量及DN4的評(píng)估均由同一位醫(yī)師完成。

        4.統(tǒng)計(jì)分析

        使用Excel記錄原始數(shù)據(jù),SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果計(jì)算樣本量,每組樣本量為19~20例。病人的年齡、病程、每日阿片類藥物換算為口服嗎啡的劑量、VAS評(píng)分及疼痛閾值采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示,以上計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。病人癌癥分類、疼痛部位、DN4量表評(píng)分≥4分的發(fā)生率采用病人例數(shù)和率表示,以上計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        1.兩組病人一般資料比較

        本研究共納入41例中、重度癌痛病人,其中阿片耐受組19例,阿片未耐受組22例。男性30例,女性11例。年齡39~81歲,平均年齡為61.1±9.9歲,病人疼痛的持續(xù)時(shí)間為4.9±2.5月。兩組病人性別、年齡、疼痛持續(xù)時(shí)間組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05,見(jiàn)表1)。每日阿片類藥物換算為口服嗎啡的劑量:阿片耐受組為229.1±108.8 mg,阿片未耐受組為7.7±4.4 mg,兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.001,見(jiàn)表1)。兩組病人癌癥分類包括:肺癌11例、食管癌8例、胰腺癌5例、卵巢癌3例、胃癌3例、直腸癌2例、結(jié)腸癌2例、肝癌1例、宮頸癌1例、腎癌1例、惡性淋巴瘤1例、喉癌1例、膀胱癌1例(見(jiàn)表2)。疼痛部位包括:胸部14例、腹部11例、肩背部11例、腰骶部11例、上肢2例、下肢4例、會(huì)陰部1例、其他3例(見(jiàn)表2)。

        表1 兩組病人一般資料的比較(±SD)Table 1 Comparation of the general data in patients who received different treatment (±SD)

        表1 兩組病人一般資料的比較(±SD)Table 1 Comparation of the general data in patients who received different treatment (±SD)

        注:不同阿片藥物按照鎮(zhèn)痛作用等效劑量換算成每日口服嗎啡量

        類別Item阿片未耐受組No tolerance阿片耐受組With tolerance Gender (male/female) 15/7 15/4 0.443年齡Age (y) 60.8±11.9 61.5±7.5 0.055疼痛持續(xù)時(shí)間(月)Duration of pain (m) 4.5±5.3 5.2±4.9 0.40每日阿片類藥物攝入量 (mg/d)Daily dose of morphine (mg/d) 7.7±4.4 229.1±108.8 0.001 P值P-value例數(shù) (n) 22 19性別(男/女)

        表2 癌癥分類及疼痛部位Table 2 Category of cancer and pain location

        2.兩組病人疼痛程度的比較

        所納入的中、重度癌痛病人的VAS為7.9±1.7,其中阿片耐受組病人的VAS評(píng)分為8.2±1.3,阿片未耐受組的VAS評(píng)分為7.6±2.2,兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.051,見(jiàn)表3、圖1A)。

        3.兩組病人疼痛閾值的比較

        阿片耐受組癌痛病人的疼痛閾值為97.7±25.6 g,明顯低于阿片未耐受組癌痛病人的疼痛閾值158.7±57.4 g,兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.0001,見(jiàn)表3、圖1B)。

        4.神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率

        所納入的41例病人中DN4≥4分的發(fā)生率為21.9%,其中阿片耐受組癌痛病人DN4≥4分的發(fā)生率為27.2%,阿片未耐受組癌痛病人DN4≥4分的發(fā)生率為為19.2%,兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.41,見(jiàn)表3)。

        表3 兩組病人VAS、疼痛閾值及神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的比較(±SD)Table 3 Comparison of VAS, pain thresholds and incidence of DN4≥4 (±SD)

        表3 兩組病人VAS、疼痛閾值及神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的比較(±SD)Table 3 Comparison of VAS, pain thresholds and incidence of DN4≥4 (±SD)

        *P < 0.05,與嗎啡未耐受組病人比較,Compared between groups.

        P值P-value視覺(jué)模擬評(píng)分VAS 7.63±2.17 8.18±1.26 0.051疼痛閾值 Pain thresholds (g) 158.7±57.4 97.7±25.6* 0.0001 DN4≥4分發(fā)生率 Incidence of DN4≥4 (%) 19.2 27.2 0.41類別Item阿片未耐受組No tolerance阿片耐受組With tolerance

        圖1 兩組病人疼痛程度(A)及疼痛閾值(B)的比較(A):兩組病人VAS比較,P > 0.05,兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;(B):兩組病人疼痛閾值比較,*P < 0.05,與阿片未耐受組相比Fig.1 Comparison of the VAS and pain thresholds between group opioid na?ve and group opioid tolerance*P < 0.05, compared with group opioid na?ve.

        討 論

        早于1880 年,就有學(xué)者提出長(zhǎng)期使用阿片類藥物后,病人可出現(xiàn)坐立不安、神經(jīng)痛等與鎮(zhèn)痛效果截然相反的癥狀[9]。隨著阿片類藥物在臨床的使用越來(lái)越廣泛,其所致的藥物相關(guān)的痛覺(jué)敏化也逐漸被認(rèn)識(shí),大量動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了阿片類藥物所致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生,即隨著阿片藥物累計(jì)劑量和給藥次數(shù)的增加和持續(xù)服藥時(shí)間的延長(zhǎng),需要持續(xù)增加阿片類藥物劑量才能實(shí)現(xiàn)同等鎮(zhèn)痛效果[10]。OIH一旦形成,病人的疼痛會(huì)首先發(fā)生變化,表現(xiàn)為無(wú)疾病進(jìn)展下的阿片類藥物療效降低,尤其是出現(xiàn)痛覺(jué)敏化及觸誘發(fā)痛或與治療前不一致的疼痛,甚至病人的疼痛范圍比治療前更彌散,表現(xiàn)為全身彌漫性疼痛及不適感,不能準(zhǔn)確定位,影響病人睡眠和情緒,且病人對(duì)此類疼痛難以用語(yǔ)言描述[10]。

        本研究顯示:長(zhǎng)期使用阿片類藥物(阿片藥物耐受)的中重度癌痛病人其疼痛程度雖然與未使用阿片類藥物(阿片藥物未耐受)的中重度癌痛病人相同,但前者的疼痛閾值顯著低于后者,說(shuō)明長(zhǎng)期使用阿片類藥物可導(dǎo)致癌痛病人發(fā)生痛覺(jué)敏化,發(fā)生OIH。OIH的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,其可能的機(jī)制包括:① N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體參與的中樞谷氨酸能系統(tǒng)激活導(dǎo)致神經(jīng)元的敏化[11];②內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的水平降低[12];③疼痛的下行易化系統(tǒng)活性降低[13];④μ阿片受體功能由抑制性向興奮性轉(zhuǎn)變,促進(jìn)傷害性信號(hào)的傳導(dǎo)[14];⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性褪黑素水平降低[15]等。OIH的發(fā)生往往導(dǎo)致阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果不佳,目前研究顯示OIH的防治[16]包括:①阿片類藥物的輪替或停用;②聯(lián)合使用NMDA受體拮抗劑;③聯(lián)合使用非甾體抗炎藥物(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs);④聯(lián)合使用α2腎上腺素受體激動(dòng)劑;⑤聯(lián)合使用抗驚厥類藥物;⑥心理療法、神經(jīng)阻滯治療等。目前有研究顯示外源性的給予褪黑素也可有效改善OIH的發(fā)生[17]。

        阿片類藥物長(zhǎng)期使用導(dǎo)致OIH發(fā)生,病人疼痛閾值降低,從而出現(xiàn)痛覺(jué)敏化也是發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制之一。既往研究顯示癌痛病人中神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率為36.2%[18],本研究數(shù)據(jù)顯示41例中重度癌痛病人中發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛的有9例,所占比例為21.9%,雖然長(zhǎng)期使用阿片類藥物(阿片藥物耐受)的中重度癌痛病人神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率與未使用阿片類藥物(阿片藥物未耐受)的中重度癌痛病人相比,無(wú)顯著性差異,但是前者的神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率要高于后者。這一研究結(jié)果提示:對(duì)于長(zhǎng)期使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛的癌痛病人有必要根據(jù)個(gè)體情況加用治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物如抗癲癇及抗抑郁藥物,以提高鎮(zhèn)痛效果和病人滿意度。

        阿片類藥物的長(zhǎng)期使用除了發(fā)生OIH以外,其鎮(zhèn)痛耐受 (opioid tolerance, OT) 也是極度困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。OT指隨著阿片類藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng),藥物鎮(zhèn)痛效果降低,從藥效學(xué)角度來(lái)看,OT的發(fā)生伴隨劑量效應(yīng)曲線的右移,藥物效能降低,其發(fā)生機(jī)制可能是阿片受體介導(dǎo)的抗傷害性感受通路的脫敏[19]。而OIH是與阿片類藥物相關(guān)的產(chǎn)生促傷害性感受的作用,增加痛覺(jué)敏化效應(yīng),從藥效學(xué)角度來(lái)看,OIH伴隨劑量效應(yīng)曲線的下移,其機(jī)制是指促傷害性感受通路的敏化。OT和OIH這兩種臨床現(xiàn)象在發(fā)生機(jī)制上可能有一定的關(guān)聯(lián)性。而OIH與OT最顯著的區(qū)別在于:前者增加阿片劑量會(huì)導(dǎo)致疼痛加重;后者則可通過(guò)阿片藥物劑量增加實(shí)現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛效果[20]。

        綜上所述,本研究顯示長(zhǎng)期使用阿片類藥物的癌痛病人疼痛閾值明顯降低,更易出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏,發(fā)生OIH,同時(shí)此類病人的神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率也有所升高,臨床中應(yīng)合理使用藥物或其他治療措施預(yù)防OIH,降低神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生,有效增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。鑒于本研究樣本量較小,在以后進(jìn)一步的研究中,我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,將健康人群的疼痛閾值作為空白對(duì)照,并增加干預(yù)治療組,進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究和探討。

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