【簡評】

廣泛期小細胞肺癌（extensive-disease small cell lung cancer，ED-SCLC）的治療20多年來沒有重大進展，無論是在發(fā)病機制、驅(qū)動基因靶點探索還是藥物研發(fā)等領(lǐng)域一直沒有突破。IMpower 133研究在今年世界肺癌大會上公布結(jié)果，并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上。該研究兩個主要研究終點均為陽性，抗PD-L1單抗阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷/卡鉑（etoposide/carboplatin，EC）化療方案一線治療ED-SCLC可以改善患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）和中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS），給ED-SCLC的治療提供了新的選擇，是小細胞肺癌治療領(lǐng)域里程碑式的進展。

盡管該研究取得了陽性結(jié)果，但其中仍有些細節(jié)值得人們思考。首先，雖然阿特珠單抗聯(lián)合EC化療較單純化療有總生存（overall survival，OS）獲益，而且是首個打破ED-SCLC既往mOS不超過10個月瓶頸的研究，但僅延長2個月OS的療效仍無法令人滿意；其次，IMpower 133研究的亞組分析并未找到免疫治療的優(yōu)勢人群，對療效預(yù)測生物標志物的探索也同樣不足；最后，腦轉(zhuǎn)移患者似乎無法從免疫治療聯(lián)合化療的治療中獲益，而高齡患者卻似乎獲益更多，這些均有待進一步研究進行證實。

本期分享的是2018年9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上的IMpower 133研究，旨在比較抗PD-L1單抗阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷/卡鉑化療方案對比安慰劑聯(lián)合依托泊苷/卡鉑化療方案一線治療廣泛期小細胞肺癌（extensive-disease small cell lung cancer，ED-SCLC）的療效和安 全性［1］。

1 背景

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌的15%，是侵襲性最強的肺癌亞型，具有腫瘤倍增時間短、病情進展迅速、早期易轉(zhuǎn)移等特點。盡管SCLC對放化療敏感，但易復(fù)發(fā)耐藥。SCLC治療目前使用的仍是20年前就已確立的化療方案，進展甚微。不斷有研究者嘗試開發(fā)用于SCLC患者的新藥物，但其結(jié)果均不理想，許多三代化療藥物和分子靶向藥物均在SCLC的戰(zhàn)場上鎩羽而歸。不僅如此，約10個月的中位總生存期（median overall survival，mOS）就像牢牢困在ED-SCLC頭上的魔咒一般，無論采用何種治療策略或方案都始終無法突破。PD-1/PD-L1單抗先后被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的二線治療、放化療后的維持治療和選擇人群的一線治療，我們不禁期待免疫治療是否可以為SCLC患者帶來新的希望。

2018年4 月，美國FDA基于CheckMate 032研究公布的數(shù)據(jù)，批準了nivolumab ± ipilimumab用于二線治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的ED-SCLC患者［nivolumab單藥的客觀緩解率（objective response rate，ORR）約為12%，聯(lián)合ipilimumab的ORR約為21%］。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibition，ICI）首次在難治性/轉(zhuǎn)移性SCLC中顯示出臨床活性。針對阿特珠單抗開展的Ⅰa期臨床研究（PCD4989g）發(fā)現(xiàn)，阿特珠單抗單藥對既往多線治療SCLC患者的ORR約為6%，依據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)標準（immune-related response criteria，IRRC）標準則為24%，進一步證實ICI策略在SCLC中具有可行性。不僅如此，前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，SCLC具有高腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）、抗原遞呈減弱、腫瘤微環(huán)境內(nèi)富含髓系來源抑制細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC）等特征。借鑒ICI聯(lián)合化療在NSCLC中的成功經(jīng)驗，阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療ED-SCLC的IMpower 133研究應(yīng)運而生。

2 研究概況

該研究入組經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實的初治ED-SCLC患者，無癥狀且已接受過治療的腦轉(zhuǎn)移患者也可以入組。排除具有自身免疫病史或之前接受過CD137激動劑或免疫檢查點阻斷治療的 患者。

該研究采用置換區(qū)組隨機法，以患者性別、PS評分及有無腦轉(zhuǎn)移作為分層因素，患者按1∶1隨機分配到阿特珠單抗/EC聯(lián)合治療組或安慰劑/EC治療組，接受4個周期治療后繼續(xù)接受阿特珠單抗或安慰劑維持治療直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)（圖1）。

該研究主要終點為意向性原則（intention to treat，ITT）分析集的總生存期（overall survival，OS）以及研究者評估的中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）。次要研究終點包括ORR、緩解持續(xù)時間和安全性。探索性分析包括療效與TMB之間的相關(guān)性［采用基于血液學(xué)的TMB（blood-based TMB，bTMB）檢測評估TMB）］。

圖 1 患者入組與治療分配［1］Fig. 1 Registration and randomization［1］

3 統(tǒng)計學(xué)設(shè)計特點

本研究設(shè)置了2個共同主要研究終點，統(tǒng)計檢驗水準α基于成組序貫Holm設(shè)計，總的一類錯誤概率設(shè)雙側(cè)0.050，針對OS和PFS分別設(shè)0.045、0.005，其中任何一個終點經(jīng)比較檢驗后，若拒絕無效假設(shè)，則相應(yīng)的α可以傳遞給另一個終點（圖2）。

圖 2 成組序貫Holm設(shè)計示意圖Fig. 2 Group sequential Holm procedure

按照該設(shè)計，研究樣本量基于OS進行估算。根據(jù)經(jīng)驗，安慰劑/EC治療ED-SCLC的中位OS約為10個月，假設(shè)阿特珠單抗/EC相比安慰劑/EC的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）為0.68，檢驗水準α=0.045，假設(shè)入組12個月并考慮5%失訪，第1例入組后31個月時，要有88%的把握度檢驗出差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則所需事件數(shù)為280例，相應(yīng)樣本量為400例。研究經(jīng)4次方案修訂后，最終確定樣本量不變，所需事件數(shù)提高到306例。

研究預(yù)設(shè)開始隨機后23個月約240例死亡事件時進行OS期中分析，提前終止的檢驗水準為α=0.019；實際在發(fā)生238例死亡事件時（2018年4月24日）進行數(shù)據(jù)鎖定，作為OS期中分析的結(jié)果。PFS無期中分析計劃，最終分析與OS期中分析同時進行，預(yù)期將發(fā)生295例事件，相當于在α=0.005檢驗水準時，有98%的把握度檢驗出HR=0.55的組間PFS差異。

對于OS和PFS的組間定性比較均采用分層Log-rank檢驗（當預(yù)設(shè)亞組事件數(shù)少于10例時，則忽略該亞組因素）。定量比較采用分層COX回歸分析計算HR，分層因素與Log-rank檢驗保持一致，并基于Brookmeyer and Crowley方法計算95%CI。

4 研究結(jié)果

2016年6 月—2017年3月，研究共入組403例患者：阿特珠單抗/EC組201例，安慰劑/EC組202例。兩組分別有124例（61.7%）和142例（70.3%）患者因死亡、失訪等原因而終止研究；分別有104例（51.7%）和116例（57.4%）患者完成了誘導(dǎo)期治療并接受至少1個周期維持治療；分別有198例（98.5%）和196例（97.0%）患者納入安全性分析。

患者年齡、性別、吸煙狀態(tài)、bTMB水平等基線特征在兩組間分布均衡（表1）。結(jié)果顯示，中位隨訪13.9個月后，阿特珠單抗組顯著延長患者中位OS（12.3個月 vs 10.3個月，HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，P=0.007），達到了研究預(yù)設(shè)的OS期中分析經(jīng)驗水準0.019，阿特珠單抗組較安慰劑組死亡風(fēng)險降低了30%。兩組中位PFS分別為5.2和4.3個月（HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.017）。此外，阿特珠單抗組比安慰劑組1年OS率（51.7% vs 38.2%）和PFS率（12.6% vs 5.4%）同樣具有明顯優(yōu)勢。OS亞組分析結(jié)果顯示，大部分患者，不論腫瘤bTMB高低、是否肝轉(zhuǎn)移、性別如何都可從阿特珠單抗/EC治療獲益，但腦轉(zhuǎn)移患者似乎并不能從阿特珠單抗的治療中獲益（圖3）。兩組患者ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（60.2% vs 64.4%），客觀緩解持續(xù)時間在阿特珠單抗組更長（4.2個月 vs 3.9個月，HR=0.70，95%CI：0.53～0.92）。6個月無事件生存率（events-free survival，EFS）分別為32.2%和17.1%，12個月 EFS分別為14.9%和6.2%。

表 1 入組患者基線特征（ITT集）［1］Tab. 1 Baseline characteristics of all enrolled patients［1］

圖 3 總生存率、無進展生存率及總生存率基線亞組結(jié)果［1］Fig. 3 OS, PFS and OS according to baseline characteristics［1］

安全性分析顯示，兩組不良反應(yīng)（adverse effect，AE）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，阿特珠單抗組與之前研究所報告的安全性相似，未觀察到新的不良反應(yīng)，主要癥狀為皮疹和甲狀腺功能減退。

5 討論與思考

長久以來，依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物（卡鉑或順鉑）是一線治療廣泛期SCLC的標準化療方案。盡管有效率可達60%～65%，但患者的中位生存時間僅為10個月。SCLC的TMB高，提示腫瘤可能具有較高的免疫原性并對ICI治療有效。既往針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCLC患者的免疫治療研究（Keynote 001、Checkmate 032等）均顯現(xiàn)出一定的療效。

與既往nivolumab ± ipilimumab二線治療EDSCLC的Checkmate 032研究和基于Keynote 028開展的pembrolizumab用于鉑類聯(lián)合依托泊苷治療后獲得SD及以上的ED-SCLC維持治療研究的策略不同，IMpower 133研究直接挑戰(zhàn)之前失敗的CA184-156 Ⅲ期研究，嘗試一線化療聯(lián)合PD-L1單抗阿特珠單抗在ED-SCLC中的應(yīng)用。從研究結(jié)果來看，EC方案聯(lián)合阿特珠單抗，使mOS提高了2個月，1年OS率提高了約13%，OS與PFS獲益在亞組分析中也基本保持一致。這是過去25年來，首個觀察到相比一線標準治療可以給ED-SCLC患者帶來有臨床意義（OS延長）的研究，因此有學(xué)者評論IMpower 133研究改寫了SCLC治療歷史，撼動了NCCN指南。

為什么同樣是一線免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究，IMpower 133研究在ED-SCLC中獲得了成功，而CA184-156研究卻是陰性結(jié)果呢？

首先，在研究設(shè)計上，CA184-156研究［2］的隨機時間點過早，實際上兩組在隨機后前1～2個周期均只接受EP方案化療，并未聯(lián)合ipilimumab或安慰劑治療。這對于前期脫落率較高（約15%）、疾病本身進展較快和治療方案毒性較大（EC方案較大的血液學(xué)毒性）的研究來說，并非最佳選擇。同時，由于ipilimumab自身會引起不良反應(yīng)，ipilimumab組皮疹和腹瀉等免疫相關(guān)AE的發(fā)生率（25%和19%）顯著高于安慰劑組（10%和3%），ipilimumab組在完成誘導(dǎo)期治療和進入維持期治療的患者例數(shù)均低于安慰劑組。以上都可能影響最終結(jié)果。

其次，從CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制來看，二者之間存在差異。在空間分布上，CTLA-4在活化的T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）細胞表面高表達，其主要通過抑制抗原遞呈發(fā)揮抑制免疫應(yīng)答的作用，同時參與T細胞耗竭［3］。而PD-1分子的表達更廣泛，在活化的T細胞、Treg細胞以及髓系樹突狀細胞（myeloid dendritic cells，DC）表面中等表達，而其配體PD-L1/PD-L2在肺癌細胞、血管內(nèi)皮細胞及MDSCs均有不同程度表 達［4］。因此，CTLA-4在淋巴結(jié)中的免疫循環(huán)的早期階段抑制T細胞，而PD-1在外周組織或腫瘤部位的免疫應(yīng)答中進行調(diào)節(jié)。對于富含MDSC細胞、抗原遞呈減弱的SCLC而言，通過ipilimumab阻斷CTLA-4/B7分子間的作用，并不能有效激地活腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）的抗腫瘤免疫應(yīng)答（PD1/PD-L1因素占主導(dǎo)作用）。因此，ipilimumab可能并非一線治療ED-SCLC的合適選擇。

盡管IMpower 133研究獲得了OS和PFS雙陽性的結(jié)果，但該項研究并非完美無瑕。首先，從生存曲線來看，在治療的前6個月，阿特珠單抗組與安慰劑組非常接近，甚至有交叉的趨勢，直到后期才分開。此外，免疫治療常見的拖尾效應(yīng)在該研究中并不明顯，OS曲線在19個月左右有相交趨勢，這更像傳統(tǒng)治療的效應(yīng)。其次，亞組分析中，腦轉(zhuǎn)移患者似乎不能從阿特珠單抗/EC方案中獲益，由于例數(shù)太少（35例），仍需后續(xù)研究證實。

研究顯示，兩組ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能的解釋是化療方案本身ORR已經(jīng)很高，聯(lián)合治療很難超越。但無論從基于Keynote 028研究將pembrolizumab作為SCLC維持治療的嘗試，還是IMpower 133研究后阿特珠單抗維持治療未顯示出拖尾效應(yīng)，均提示單純的化療后免疫維持治療為ED-SCLC患者帶來的生存獲益仍然有限。因此，從ED-SCLC患者中尋找免疫治療優(yōu)勢人群顯得尤為重要。

IMpower 133研究首次在Ⅲ期臨床研究中，嘗試利用bTMB作為生物標志物預(yù)測免疫治療的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，bTMB≥16可以預(yù)測阿特珠單抗用于二線或以上晚期NSCLC治療的療效［5］。小樣本研究表明，SCLC的中位TMB為9［6］。而該研究的亞組分析中，無論是以10還是16作為bTMB的cut-off值，均無法作為阿特珠單抗一線治療ED-SCLC的療效預(yù)測標志物。對于ICI聯(lián)合化療時，bTMB的cut-off值是否應(yīng)區(qū)別于阿特珠單抗單藥，也尚無定論。上述線索均提示SCLC的bTMB cut-off值有待進一步確定。針對不同檢測平臺得到的結(jié)果一致性如何也有待進一步探討。

IMpower 133研究中由于組織取材較少，無法滿足免疫組織化學(xué)檢測的需求，因此并未對腫瘤組織的PD-L1表達水平進行檢測，無相關(guān)亞組分析。在其前期研究中，也未發(fā)現(xiàn)PD-L1表達與阿特珠單抗療效間的相關(guān)性。值得一提的是，與阿特珠單抗匹配的PD-L1檢測，用的是被專家質(zhì)疑最多的Ventana/SP142試劑盒。今年在《胸部腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）雜志上公布的blueprint Ⅱ期研究結(jié)果，凸顯了各檢測方法之間的差異［7］。除此之外，作為抗PD-L1單抗，阿特珠單抗保留了免疫檢查點PDL2/PD-1間的相互作用，在療效上是否區(qū)別于抗PD-1單抗仍有待進一步探索。

總之，瑕不掩瑜，隨著IMpower 133研究的成功，其他PD-1/PD-L1抗體開始奮起直追，在SCLC二線聯(lián)合治療、同步放化療后維持治療、一線聯(lián)合化療等不同階段開展臨床研究。明確單藥免疫和免疫聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群、免疫治療的最佳時機、聯(lián)合治療的理想模式等，均是下一步研究亟待解決的問題。