母瑞紅 中國(guó)食品藥品檢定研究院（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心） （北京 102629）

內(nèi)容提要：通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外組合產(chǎn)品分類管理工作的分析研究，提出完善組合醫(yī)療產(chǎn)品分類管理建議，以期更好地服務(wù)于科學(xué)監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研發(fā)者將藥品（包括生物制品）、抗菌消毒產(chǎn)品等與醫(yī)療器械結(jié)合在一起，開(kāi)發(fā)出了新型的多功能組合產(chǎn)品以滿足臨床需要，如，以器械為主的載藥導(dǎo)尿管（第五批公告）[1]；以藥品為主的肝素鈉預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器（第八批公告）[2]；抗菌醫(yī)用敷料類產(chǎn)品如以藥品為主的抗菌親水凝膠化纖維敷料、不屬于藥械組合按藥品申報(bào)的殼聚糖功能性敷料凝膠第六批公告）[3]、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品等。由于我國(guó)藥品、醫(yī)療器械、消毒產(chǎn)品上市前后監(jiān)管模式不同，組合產(chǎn)品的管理屬性確定是該類產(chǎn)品上市途徑和科學(xué)監(jiān)管的重要基礎(chǔ)。因此，研發(fā)者在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)組合產(chǎn)品時(shí)應(yīng)首要考慮安全有效性評(píng)價(jià)要求及上市的合規(guī)性。同時(shí)，如何科學(xué)監(jiān)管該類產(chǎn)品也為監(jiān)管者提出了挑戰(zhàn)。

為滿足新形勢(shì)下對(duì)該類產(chǎn)品科學(xué)監(jiān)管的需要，落實(shí)國(guó)務(wù)院深化審評(píng)審批制度改革，鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)要求，本文通過(guò)對(duì)美國(guó)、歐盟組合產(chǎn)品管理機(jī)構(gòu)職責(zé)及相關(guān)法規(guī)文件以及我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的分類管理現(xiàn)狀的分析研究，提出完善組合產(chǎn)品的分類管理建議，以期更好地服務(wù)于藥械組合產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和科學(xué)監(jiān)管。

1.國(guó)內(nèi)外藥械組合產(chǎn)品管理模式概述

1.1 美國(guó)對(duì)藥械組合產(chǎn)品的管理模式

美國(guó)FDA于2002年12月24日成立了藥械組合產(chǎn)品辦公室（The Oきce of Combination Products，OCP）專門(mén)負(fù)責(zé)組合醫(yī)療產(chǎn)品管理，其主要職責(zé)為制定組合產(chǎn)品的相關(guān)分類原則及相關(guān)法規(guī)文件[4]；分配存在管轄不清或存爭(zhēng)議的組合產(chǎn)品給首要審查中心；監(jiān)督和協(xié)調(diào)上市前審查時(shí)效性以及解決審查一致性和時(shí)效性的爭(zhēng)議等。FDA對(duì)組合醫(yī)療產(chǎn)品有明確定義和類型。FDA組合產(chǎn)品辦公室對(duì)于組合產(chǎn)品的申請(qǐng)，根據(jù)組合產(chǎn)品相關(guān)要求，依據(jù)產(chǎn)品的首要作用模式，分配至FDA的某一個(gè)審核中心（生物中心（The Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）、藥品審評(píng)研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、器械與放射中心（The Center for Devices and Radiological Health，CDRH））負(fù)責(zé)上市前首要審查權(quán)限開(kāi)展評(píng)審[5]。評(píng)審時(shí)，首要審查中心需與組合產(chǎn)品組成中的另一監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行咨詢或協(xié)作。如，以器械作用為主的組合產(chǎn)品，OCP將其分配至CDRH負(fù)責(zé)審評(píng)，其中含藥部分，由CDER負(fù)責(zé)確認(rèn)后，將評(píng)審意見(jiàn)提供給CDRH。

對(duì)于無(wú)法確定那個(gè)為首要作用模式或?yàn)閮蓚€(gè)獨(dú)立的作用模式且隸屬不同中心的組合產(chǎn)品，解決該類問(wèn)題，基于與其他組合產(chǎn)品類似安全有效性問(wèn)題的一致性原則，或中心對(duì)組合產(chǎn)品最重要的安全有效性評(píng)價(jià)最專業(yè)的原則，并將最終分配原則在FDA規(guī)則中描述。

1.2 歐盟對(duì)藥械組合產(chǎn)品的管理模式

歐盟1993年頒布的醫(yī)療器械指令93/42/EEC規(guī)定：如果器械用于藥品指令65/65/EEC中藥品的給藥，則該器械受93/42/EEC指令管理，但不得違反65/65/EEC指令中相關(guān)藥品的要求；如果這種產(chǎn)品在投放市場(chǎng)時(shí)器械與藥品組合成不能重復(fù)使用的一個(gè)整體，則該整體產(chǎn)品受65/65/EEC指令管理，器械有關(guān)安全和性能的特性，93/42/EEC指令附錄Ⅰ的基本要求仍適用。如果器械與某種物質(zhì)結(jié)合，該物質(zhì)單獨(dú)使用時(shí)，根據(jù)65/65/EEC指令可視為藥品，在組合產(chǎn)品中對(duì)人體起輔助作用，則該組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械指令93/42/EEC進(jìn)行評(píng)定和批準(zhǔn)。

1.3 中國(guó)對(duì)藥械結(jié)合產(chǎn)品的管理

在2004年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局為規(guī)范藥械結(jié)合產(chǎn)品的注冊(cè)，發(fā)布了的“關(guān)于藥品和醫(yī)療器械相結(jié)合產(chǎn)品注冊(cè)管理有關(guān)問(wèn)題的通知”雖規(guī)定了該類產(chǎn)品中由藥品起主要作用按照藥品申報(bào)，醫(yī)療器械器械起主要作用的時(shí)候，按照醫(yī)療器械來(lái)申報(bào)。但實(shí)際工作中，因組合產(chǎn)品復(fù)雜性和多樣性，有些產(chǎn)品難以區(qū)分藥品、器械那個(gè)為主要作用。由于理解認(rèn)識(shí)不一致，這些產(chǎn)品的管理屬性判定存在爭(zhēng)議。為解決此類問(wèn)題，2009年出臺(tái)了《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（國(guó)食藥監(jiān)辦[2009]16號(hào)）[6]，給出了藥械組合產(chǎn)品的定義，明確由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心負(fù)責(zé)組合產(chǎn)品管理屬性界定等。

2.我國(guó)組合產(chǎn)品分類界定現(xiàn)狀分析

2.1 藥械組合產(chǎn)品

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中的藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》中的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。

實(shí)踐中由于對(duì)藥械組合產(chǎn)品中“藥品”的定義理解不一致，即是具有藥效作用的物質(zhì)還是獲得批準(zhǔn)的藥品，定義不清晰，造成對(duì)該類產(chǎn)品的界定存在不統(tǒng)一。

同樣，具有多重用途的中藥材（或天然植物）及其提取物等成分，如薄荷腦，即可作為中藥，又可作為藥用輔料矯味劑，如何界定該組成在產(chǎn)品中的作用，也是目前該類產(chǎn)品難點(diǎn)。

2.2 其他組合醫(yī)療產(chǎn)品

我國(guó)對(duì)消毒產(chǎn)品主要由醫(yī)療衛(wèi)生部門(mén)管理，其中部分產(chǎn)品的管理與藥監(jiān)部門(mén)存在交叉，這就為消毒劑與醫(yī)療器械結(jié)合產(chǎn)品屬性界定提出挑戰(zhàn)。

2.3 藥械組合分類管理現(xiàn)狀

2009年以來(lái)藥械組合分類工作機(jī)制得到了不斷完善，自2017年開(kāi)始藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果在國(guó)家局網(wǎng)站以公告形式公布，內(nèi)容包括申請(qǐng)界定時(shí)間、申請(qǐng)單位、產(chǎn)品名稱、界定結(jié)論，為指導(dǎo)同類產(chǎn)品的管理屬性的判定具有一定的指導(dǎo)意義[1-3]。

2017年發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》[7]，將按醫(yī)療器械管理的藥械組合產(chǎn)品給予明示，如含藥丙烯酸樹(shù)脂骨水泥，Ⅲ（藥械組合產(chǎn)品）。

3.建議

由于與FDA、歐盟不同在監(jiān)管體制和管理體系的差異，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)充分考慮我國(guó)國(guó)情，提出如下建議。

3.1 進(jìn)一步完善組合產(chǎn)品分類管理工作機(jī)制

對(duì)于無(wú)法確定那個(gè)為首要作用模式或?yàn)閮蓚€(gè)獨(dú)立的作用模式的藥械組合產(chǎn)品，建立藥械組合產(chǎn)品的管理協(xié)調(diào)機(jī)制，并由藥械組合產(chǎn)品屬性界定部門(mén)認(rèn)定管理屬性。

3.2 制定組合產(chǎn)品分類指導(dǎo)原則

進(jìn)一步明確藥械組合產(chǎn)品的定義、范圍，細(xì)化產(chǎn)品種類并制定相關(guān)產(chǎn)品的分類指導(dǎo)原則，統(tǒng)一判定標(biāo)準(zhǔn)尺度，規(guī)范藥械組合產(chǎn)品分類工作。如，制定含中藥材（或天然植物）及其提取物等成分（如薄荷腦），組合產(chǎn)品的分類指導(dǎo)原則，指導(dǎo)、規(guī)范該類產(chǎn)品管理屬性界定工作、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)尺度。

3.3 完善藥械組合產(chǎn)品公告形式，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)

增加藥械組合產(chǎn)品分類結(jié)果的產(chǎn)品描述和預(yù)期用途，建立公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)以方便生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、監(jiān)管部門(mén)查詢，指導(dǎo)組合醫(yī)療產(chǎn)品的判定，節(jié)約監(jiān)管資源。

3.4 藥械組合產(chǎn)品在注冊(cè)信息中標(biāo)示

藥械組合產(chǎn)品在相關(guān)注冊(cè)信息中給予標(biāo)示，便于對(duì)該類產(chǎn)品的科學(xué)監(jiān)管，制定針對(duì)性的防范風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以區(qū)別于獨(dú)立的藥品或醫(yī)療器械產(chǎn)品。