張 強(qiáng) 徐 亮

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科,瀘州646000)

胃腸間質(zhì)瘤(Gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一種常見(jiàn)的起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占消化道間葉腫瘤的大部分，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。研究發(fā)現(xiàn)[2]，發(fā)病機(jī)制主要是KIT或PDGFRA基因激活突變，CD117(c-Kit) 陽(yáng)性表達(dá)。目前治療方式主要有手術(shù)切除和伊馬替尼的化療，術(shù)后伊馬替尼的應(yīng)用，明顯降低了患者的復(fù)發(fā)率，提高了患者的生存質(zhì)量。研究表明[3]，術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)與多種惡性腫瘤的預(yù)后有密切聯(lián)系。然而，NLR的升高與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)預(yù)后的臨床意義尚有爭(zhēng)議。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)有關(guān)NLR與胃腸間質(zhì)瘤預(yù)后的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，探討二者的關(guān)系，評(píng)估預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMBASE、Cochrane、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、萬(wàn)方等建庫(kù)至2018 年5月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞：“gastrointestinal stromal tumors” or “GIST”、 “neutrophil lymphocyte ratio” or “NLR”、“survival” or “prognostic” or “prognosis” or “recurrence” or “clinical outcome”；中文檢索詞：胃腸間質(zhì)瘤、胃間質(zhì)瘤、腸間質(zhì)瘤、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比。查找有關(guān)NLR與胃腸間質(zhì)瘤預(yù)后有關(guān)的中英文文獻(xiàn)。具體檢索方式如圖1。

1.2文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃腸鏡活檢或行手術(shù)相關(guān)病例檢查證實(shí)為胃腸間質(zhì)瘤；②評(píng)估了NLR與總體生存期(Overall survival，OS)、無(wú)病生存期(Disease free survival，DFS)或無(wú)復(fù)發(fā)生存期(Recurrence free survival，RFS) 等相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的關(guān)系；③提供了風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)的信息，或可以通過(guò)相關(guān)數(shù)據(jù)、生存曲線計(jì)算獲得；④報(bào)道了HNLR的臨界值。排出標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、病例報(bào)告、評(píng)論及會(huì)議摘要文獻(xiàn)；②缺乏必要的信息用于計(jì)算HR和95%CI；③未明確報(bào)道NLR的臨界值；④重疊或重復(fù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程圖Fig.1 Flow chart of study selection for this Meta-analysis

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，其中包括對(duì)研究人群的選擇、組的可比性和臨床結(jié)果的評(píng)價(jià)。共抽取九個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)得分1分，總得分在0分至9分之間。如果所得分?jǐn)?shù)超過(guò)6分，則認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)，可納入研究。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者的姓名、出版年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、患者數(shù)量、平均年齡、性別比例、治療方式、隨訪時(shí)間、生存分析方法、HNLR臨界值、腫瘤性質(zhì)和NLR水平對(duì)患者OS、DFS、RFS的HR與95%CI及其相關(guān)生存曲線。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Review Manager5.3軟件進(jìn)行Meta分析。并將各研究中的HR與95%CI 進(jìn)行合并，對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.10，I2<50%為各研究無(wú)顯著異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10，I2≥50%為各研究存在明顯的異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析評(píng)價(jià)。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)，最初搜索出32篇文章。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)質(zhì)量評(píng)估，排除重復(fù)的文章后，最終納入10篇可利用文獻(xiàn)(如圖1)。均為回顧性分析，共收集胃腸間質(zhì)瘤患者2 264例。其中2篇文獻(xiàn)NLR與OS的關(guān)系，2篇文獻(xiàn)NLR與DFS的關(guān)系，7篇文獻(xiàn)NLR與RFS的關(guān)系，納入的文獻(xiàn)信息見(jiàn)表1。

表1納入研究的基本資料

Tab.1Basicinformationofincludedstudies

AuthorYearAreaNOSscoreNumber ofpatientsAverageageGender(male)Tumorlocation(stomach)TreatmentCut offvalueSurvivalanalysisFollow-up(months)Stotz[4]2016Austria614965.5 85 99 Mixed2.900 RFS/OS43.5Jiang[5]2016China712955.07865Mixed2.070OSOminousXue[6]2016China744859.0243296Surgery2.000RFSOminousAtila[7]2014Turkey96758.43537Surgery1.920DFS49.0Feng[8]2016China827456.0138195Surgery2.240DFS31.6Goh[9]2015Singapore826662.5 144 199 Surgery3.000RFS43.5Perez[10]2014UK627166.0 165157Surgery2.700RFS27.0Racz[11]2014Canada87262.5Ominous60Mixed2.040RFS39.1Yi[12]2017China720364.6Ominous126Surgery1.245RFS44.0Piotr[13]2018Poland638559.0194138Mixed2.700RFS44.8

圖2 NLR與胃腸間質(zhì)瘤患者OS關(guān)系的森林圖Fig.2 Forest plots for association between NLR and OS

圖3 NLR與胃腸間質(zhì)瘤患者RFS關(guān)系的森林圖Fig.3 Forest plots for association between NLR and RFS

圖4 NLR與胃腸間質(zhì)瘤患者DFS關(guān)系的森林圖Fig.4 Forest plots for association between NLR and DFS

2.2NLR與OS的關(guān)系 2篇文獻(xiàn)報(bào)告了術(shù)前NLR水平與胃腸間質(zhì)瘤患者OS的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間的異質(zhì)性(P<0.10，I2=87%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并HR=1.97，95%CI:0.56-6.93，P=0.29，結(jié)果表明NLR的值與胃腸間質(zhì)瘤患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如圖2)。

2.3NLR與RFS的關(guān)系 7篇文獻(xiàn)報(bào)告了術(shù)前NLR水平與胃腸間質(zhì)瘤患者RFS的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間的異質(zhì)性(P<0.10，I2=66%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并HR=1.25，95%CI:1.11-1.47，P=0.008，結(jié)果表明術(shù)前NLR升高的胃腸間質(zhì)瘤患者RFS明顯縮短(如圖3)。

2.4NLR與DFS的關(guān)系 2篇文獻(xiàn)報(bào)告了術(shù)前NLR水平與胃腸間質(zhì)瘤患者DFS的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間的異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并HR=3.42，95%CI:1.58-7.43，P=0.002，結(jié)果表明術(shù)前NLR升高的胃腸間質(zhì)瘤患者DFS明顯縮短(如圖4)。

圖5 NLR與RFS的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.5 Funnel plots for association between NLR and RFS

2.5發(fā)表性偏移 不同NLR水平與胃腸間質(zhì)瘤患者預(yù)后指標(biāo)中RFS的HR、95%CI合并后的漏斗圖如圖5，與OS和DFS相關(guān)的HR、95%CI合并后的各漏斗圖基本對(duì)稱。

3 討論

胃腸間質(zhì)瘤是一種相對(duì)于其他胃腸道腫瘤較少見(jiàn)的疾病，僅占所有胃腸道腫瘤的0.1%～3%[14]。隨著胃腸內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、CT、磁共振及病理組織活檢等的廣泛應(yīng)用，胃腸間質(zhì)瘤的診斷率有所提高，使患者獲得早診斷、早治療，但胃腸間質(zhì)瘤仍是一種手術(shù)難度大、難以根治、對(duì)放化療不敏感、預(yù)后不佳的腫瘤，隨著對(duì)胃腸間質(zhì)瘤的深層次研究[15]，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)胃腸間質(zhì)瘤主要的發(fā)病機(jī)制是Kit和PDGFRA基因突變。人體正常的免疫對(duì)腫瘤的監(jiān)視、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等存在著重要的作用，其中中性粒細(xì)胞在機(jī)體感染、腫瘤等原因中扮演著重要角色，是機(jī)體正常反應(yīng)、防御的重要炎癥細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷、破壞的作用。有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有促進(jìn)、抑制的雙重作用[16]，過(guò)高的中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能下調(diào)對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視[17]。研究表明，NLR的水平升高會(huì)增加腫瘤所導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)，加快惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其反應(yīng)機(jī)制可能與中性粒細(xì)胞的增加或淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少限制機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，從而增加其增殖和轉(zhuǎn)移的能力有關(guān)[3]。

在本研究中，我們收集了2 264名胃腸間質(zhì)瘤患者的信息，調(diào)查術(shù)前NLR對(duì)GIST患者的預(yù)后價(jià)值。經(jīng)過(guò)Meta分析結(jié)果表明，NLR升高與患者的DFS和RFS減少有關(guān)，但與OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NLR可能是GISTs預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，NLR對(duì)GIST預(yù)后影響的確切機(jī)制尚不清楚。有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)與腫瘤進(jìn)展之間存在緊密聯(lián)系[15]。中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌促腫瘤生長(zhǎng)因子如VEGF、IL-6和IL-8來(lái)影響腫瘤微環(huán)境，從而增加腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖和遷移[19]。此外，增高的中性粒細(xì)胞還可以抑制其他免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、活化T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞[15]。淋巴細(xì)胞在細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，淋巴細(xì)胞的數(shù)量可以反映宿主免疫系統(tǒng)的反應(yīng)程度[20]。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)是免疫微環(huán)境的代表性成分，參與腫瘤進(jìn)展的幾個(gè)階段，TIL表型可能是預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因子[21]。GIST還通過(guò)分泌免疫抑制酶使腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)受到抑制[22]?？傊?，NLR升高表明中性粒細(xì)胞相對(duì)增多，淋巴細(xì)胞減少，打破腫瘤的炎癥平衡，使術(shù)后腫瘤更易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，與患者預(yù)后緊密相關(guān)。

然而，在我們對(duì)胃腸間質(zhì)瘤Meta分析的研究中存在著幾個(gè)局限性。(1)本文所納入的研究對(duì)象均為回顧性分析，納入的文獻(xiàn)僅是公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)可能不夠全面，可能存在潛在的發(fā)表偏倚；(2)NLR的臨界值在每篇文獻(xiàn)中是不同的，這可能存在一定的偏移；(3)NLR對(duì)DFS和OS所納入的文獻(xiàn)較少，存在潛在的發(fā)表性偏移。

綜上所述，我們研究的結(jié)果表明術(shù)前NLR的升高與GIST患者的預(yù)后不良相關(guān)，提示術(shù)前NLR升高可能是GIST預(yù)后不良的重要指標(biāo)之一。