周 田，熊聯(lián)慧，李春華，潘 攀

(瀘州市精神病醫(yī)院，四川 瀘州 646000*通信作者： 熊聯(lián)慧，E-mail： 2506551050@qq.com)

抑郁是腦卒中極為常見的并發(fā)癥之一[1]。腦卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)指腦卒中發(fā)生后2年內(nèi)出現(xiàn)的以情緒低落、思維遲緩、興趣下降、焦慮失眠為主要特征的一類情感障礙。PSD患者一方面存在神經(jīng)功能缺損及抑郁癥狀，另一方面還存在明顯的認(rèn)知障礙，影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，降低患者生活質(zhì)量[2-3]。有研究顯示，PSD在卒中急性期的發(fā)生率為28%，在卒中后4月為56%[4]。PSD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為可能是腦組織損傷后去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)功能下降所致[5-7]；也有研究認(rèn)為在腦卒中后的恢復(fù)期，患者對(duì)預(yù)后感到擔(dān)憂害怕，從而出現(xiàn)抑郁焦慮癥狀，影響其主動(dòng)康復(fù)意志，延誤康復(fù)治療的最佳時(shí)機(jī)[8]。Narushima等[9]對(duì)PSD伴認(rèn)知功能缺損患者進(jìn)行了2年的隨訪研究，結(jié)果顯示抑郁可能導(dǎo)致認(rèn)知缺損，但其是可逆轉(zhuǎn)的，治療抑郁癥有助于改善患者認(rèn)知功能，提示改善抑郁癥狀可能是促進(jìn)PSD患者認(rèn)知功能恢復(fù)的關(guān)鍵。目前常用的新型抗抑郁藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)與選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Selective Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SSNRIs)等，但其抗抑郁效果不佳，且起效慢，治療早期有增加自殺的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，包括帕羅西汀在內(nèi)的多種SSRIs類藥物均可用于PSD的治療[10-12]。關(guān)于非典型抗精神病藥物治療PSD的研究較少，其中喹硫平作為治療情感障礙的一線用藥，有穩(wěn)定情緒的作用。目前關(guān)于非典型抗精神病藥聯(lián)合抗抑郁藥治療PSD的研究較少，本研究探討喹硫平聯(lián)合帕羅西汀對(duì)腦卒中后抑郁的有效性和安全性，為PSD的藥物治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

以2014年1月-2015年10月瀘州市精神病醫(yī)院門診和住院的PSD患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；③漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)評(píng)分>18分；④入組前1周內(nèi)未使用抗抑郁藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中發(fā)生前有精神病史；②腦卒中急性期；③有嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；④無法配合完成治療者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共136例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(n=73)和對(duì)照組(n=63)。本研究經(jīng)瀘州市精神病醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均維持卒中后常規(guī)治療，包括一般處理(呼吸與吸氧、心臟監(jiān)測與心臟病變處理、體溫控制、血壓控制、血糖控制、營養(yǎng)支持)和特異性治療(改善腦血循環(huán)，如溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容，神經(jīng)保護(hù)及并發(fā)癥的處理)。在卒中后常規(guī)治療基礎(chǔ)上，兩組均給予帕羅西汀(樂友，20 mg/片，浙江華海藥業(yè)股份有限公司，008A15016)治療，起始劑量10 mg/d，3日后根據(jù)病情逐漸增至20～60 mg/d。研究組在此基礎(chǔ)上給予喹硫平(舒思，100 mg/片，蘇州第壹制藥有限公司，160321)治療，起始劑量25 mg/d，3日后根據(jù)病情逐漸增至50～300 mg/d。

1.3 評(píng)定工具

采用HAMD-17評(píng)定抑郁癥狀嚴(yán)重程度。HAMD-17包含7類因子：焦慮/軀體化、體重、認(rèn)知障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙、絕望感，部分條目采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，部分條目采用0～2分3級(jí)評(píng)分法，各條目評(píng)分之和為總評(píng)分。7分24分為重度抑郁。以HAMD-17評(píng)分減分率評(píng)定療效，減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為好轉(zhuǎn)，減分率<25%為無效；總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)定神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS共15個(gè)條目，部分條目采用0～2分3級(jí)評(píng)分法，部分條目采用0～3分4級(jí)評(píng)分法，部分條目采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，各條目評(píng)分之和為總評(píng)分，對(duì)無法評(píng)定的項(xiàng)目評(píng)為“9”分，不計(jì)入總分。NIHSS總評(píng)分范圍為0～42分，評(píng)分越高，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)評(píng)定日常生活能力。ADL共14個(gè)條目，包括軀體生活自理量表(Physical Self-maintenance Scale，PSMS)和工具性日常生活活動(dòng)量表(Instrumental Activities of Daily Living Scale，IADL)兩部分。采用1～4分4級(jí)評(píng)分法。ADL總評(píng)分范圍為14～56分，ADL總評(píng)分>14分提示存在不同程度的功能下降，評(píng)分越高，日常生活能力越差。采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評(píng)定不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)定方法

于治療前和治療2、4、8周后，對(duì)患者進(jìn)行HAMD-17、NIHSS和ADL評(píng)定；治療8周后，進(jìn)行TESS評(píng)定。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的3名主治職稱以上醫(yī)師評(píng)定，一致性檢驗(yàn)Kappa系數(shù)為0.87。在醫(yī)生辦公室評(píng)定，每位患者耗時(shí)約70 min。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

研究組脫落23例(31.5%)，對(duì)照組脫落13例(20.6%)，兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組和對(duì)照組各50例完成研究，研究組男性28例，女性22例；平均年齡(60.21±7.50)歲；平均病程(31.22±6.65)天。對(duì)照組男性30例，女性20例；平均年齡(59.21±6.30)歲；平均病程(30.21±8.35)天。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 兩組HAMD-17評(píng)分比較

治療前，兩組HAMD-17評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組HAMD-17評(píng)分均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

2.3 兩組NIHSS評(píng)分比較

治療前，兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；治療4、8周后，研究組NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表2。

表1 兩組HAMD-17評(píng)分比較分)

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版；aP<0.01，與同組治療前比較

表2 兩組NIHSS評(píng)分比較分)

注：NIHSS，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；aP<0.01，與同組治療前比較

2.4 兩組ADL評(píng)分比較

治療前，兩組ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組ADL評(píng)分均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，且研究組均高于對(duì)照組(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 兩組ADL評(píng)分比較分)

注：ADL，日常生活能力量表；aP<0.01，與同組治療前比較

2.5 兩組療效比較

治療8周后，研究組與對(duì)照組痊愈例數(shù)分別為21例、10例，總有效例數(shù)分別為49例、37例，兩組痊愈率和總有效率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表4。

表4 兩組療效比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

研究組惡心嘔吐和口干發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)；研究組嗜睡和體重增加發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.633，P=0.528)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

隨著人口老齡化的發(fā)展，腦卒中的發(fā)生率呈明顯增長趨勢，且腦卒中的致殘率和病死率均較高，并發(fā)癥較多，PSD是較常見的并發(fā)癥之一。由于卒中后抑郁可能影響患者的軀體功能康復(fù)和認(rèn)知功能恢復(fù)，故選擇有效的藥物治療卒中后抑郁至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，治療2、4、8周后，兩組HAMD-17及NIHSS評(píng)分均低于治療前，研究組HAMD-17評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均< 0.01)；治療4、8周后，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。提示單用帕羅西汀與喹硫平聯(lián)合帕羅西汀治療均能改善PSD患者的抑郁癥狀和神經(jīng)功能，但聯(lián)合治療的效果更佳。這可能與兩種藥物的藥理作用有關(guān)。帕羅西汀是一種5-HT再攝取抑制劑，能抑制交感神經(jīng)興奮性，提高神經(jīng)突觸間隙中的5-HT濃度，改善抑郁癥狀。喹硫平可阻斷與鎮(zhèn)靜、抗躁狂作用有關(guān)的受體，如中樞多巴胺D1、D2受體及5HT1B、5-HT2等[13-17]；喹硫平能激動(dòng)5-HT1A受體，有利于前額葉皮層多巴胺的釋放，起到抗焦慮作用，小劑量喹硫平可有效改善睡眠、調(diào)節(jié)情感障礙[18]。喹硫平與帕羅西汀均能提高突觸間歇中5-HT濃度，5-HT能誘導(dǎo)新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)感覺運(yùn)動(dòng)突觸生長，增強(qiáng)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，提高運(yùn)動(dòng)反應(yīng)目的性，從而促進(jìn)癱瘓肢體的功能恢復(fù)[19-20]。本研究顯示，治療前，兩組ADL評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2、4、8周后，兩組ADL評(píng)分均高于治療前，且研究組均高于對(duì)照組(P<0.05或0.01)，提示兩種治療方法均能提高PSD患者的生活自理能力，但聯(lián)合治療的效果更佳?；颊呱钭岳砟芰Φ奶岣呖赡芘c抑郁情緒的改善及神經(jīng)功能的恢復(fù)有關(guān)。研究組惡心嘔吐和口干發(fā)生率低于對(duì)照組，嗜睡和體重增加發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)；但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.528)。提示兩種療法均可導(dǎo)致不良反應(yīng)，但安全性相當(dāng)。

綜上所述，喹硫平聯(lián)合帕羅西汀與單用帕羅西汀治療均能改善腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀、神經(jīng)功能和生活自理能力，但聯(lián)合治療的效果更佳。但本研究存在一定局限性，首先，樣本量較小；其次，采用的評(píng)定工具較單一；最后，觀察時(shí)間較短。建議今后開展大樣本、長期隨訪研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。