袁 靜，趙瓊姝，劉錦鈺，郭春彥，趙 博，梁 頔，聶 菁，鄭 博，李志剛，邰 雋

( 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院科研處，北京 100045, yuanjing_19860922@163.com)

兒童臨床試驗(yàn)是指任何以兒童為受試者對(duì)象進(jìn)行的生物醫(yī)藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)產(chǎn)品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，主要目的是檢測(cè)試驗(yàn)藥械產(chǎn)品的療效與安全性。兒童作為弱勢(shì)群體參與臨床試驗(yàn)是社會(huì)頗具爭(zhēng)議的話題，兒童尚無(wú)足夠的智力、能力等來(lái)應(yīng)對(duì)研究中可能發(fā)生的不利事件和保護(hù)自身利益[1]。另外，兒童的體重與體表面積、解剖生理、功能代謝、肝腎清除率等方面都有別于成年人，其藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)伴隨年齡變化、身體發(fā)育而發(fā)生改變， 隨之影響藥效和藥物在體內(nèi)分布[2]。因此，兒童作為臨床試驗(yàn)受試者更敏感、更易受傷害。這使得兒童臨床試驗(yàn)相對(duì)于成年人有其獨(dú)特性，從而應(yīng)格外注重涉及兒童臨床試驗(yàn)的倫理審查。另外，由于我國(guó)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足，導(dǎo)致臨床兒童用藥大量缺乏，用藥現(xiàn)狀堪憂，大部分兒童藥說(shuō)明書都是在成人的用量上建議兒童酌減或是遵醫(yī)囑，兒童超說(shuō)明書用藥發(fā)生率較高[3]。這也給倫理委員會(huì)在審查兒童項(xiàng)目時(shí)帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。

本文依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)2016版《人體健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》(International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Human)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的相關(guān)指南，重點(diǎn)從受試者知情權(quán)利、傷害和賠償、個(gè)人隱私的保密、受試者招募廣告等方面分析兒童臨床試驗(yàn)中受試者保護(hù)的倫理審查要點(diǎn)，以期為倫理委員會(huì)在審查涉及兒童臨床試驗(yàn)研究的項(xiàng)目時(shí)提供一定參考。

1 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的合法性問(wèn)題

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是否合法：臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有否經(jīng)過(guò)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或申請(qǐng)程序？申請(qǐng)或批準(zhǔn)的范圍？有否超說(shuō)明書范圍？臨床試驗(yàn)合同的簽訂主體是否符合法律規(guī)定？有否超過(guò)法律審批的經(jīng)營(yíng)范圍？例如：某外國(guó)商業(yè)公司在中國(guó)境內(nèi)發(fā)起的某類疾病基因檢測(cè)，未經(jīng)我國(guó)藥監(jiān)部門審批；某基金會(huì)發(fā)起的治療心血管病的新藥臨床試驗(yàn)；國(guó)外某藥品以各種基金會(huì)名義在中國(guó)開展的臨床試驗(yàn)，如糖尿病、癌癥類新藥。

2 受試者知情權(quán)是否完全得到保障

受試者是否完全知情？試驗(yàn)?zāi)康?、背景、不良反?yīng)、合并用藥、試驗(yàn)過(guò)程、可能的受益和不適、受試者的相關(guān)權(quán)益等是否在知情同意書中完全告知，研究者是否充分告知受試者。一般來(lái)說(shuō)，兒童參加臨床試驗(yàn)時(shí)是無(wú)法獨(dú)立作出同意決定的，此時(shí)需要兒童的法定代理人，一般是父母代替兒童作出同意決定。美國(guó)對(duì)于兒童臨床試驗(yàn)的規(guī)定中，有一個(gè)很重要的衡量標(biāo)準(zhǔn)叫最低風(fēng)險(xiǎn)，不大于最低風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)行為有少量采血、尿檢分析等；大于最低風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)行為有器官活檢、風(fēng)險(xiǎn)不明確的用藥等，最低風(fēng)險(xiǎn)的范圍還要依據(jù)兒童是否是患者受試者以及患病種類和程度上下浮動(dòng)。對(duì)于父母給予同意的要求要依是否大于最低風(fēng)險(xiǎn)以及試驗(yàn)是否可能給兒童帶來(lái)診療受益來(lái)決定，若試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)不大于最低風(fēng)險(xiǎn)，或者雖然大于最低風(fēng)險(xiǎn)但是對(duì)兒童受試者可能產(chǎn)生診療受益，此時(shí)只需要獲得父母一方的同意。如果試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)大于最低風(fēng)險(xiǎn)，并且兒童受試者不能從中獲得直接的診療受益，此時(shí)需要父母雙方的共同同意。

兒童參加臨床試驗(yàn)，只要存在可能，都應(yīng)當(dāng)征得兒童本人的同意，多大的兒童其本人的同意會(huì)被充分尊重，依法律規(guī)定、兒童心智發(fā)育程度以及試驗(yàn)的特點(diǎn)而定。在我國(guó)，這一點(diǎn)參考的是《民法總則》里的規(guī)定。而即8周歲以上的兒童是限制民事行為能力人，可以從事與其年齡、智力相關(guān)的活動(dòng)，因此，對(duì)于8歲以上的兒童，在參與試驗(yàn)時(shí)，研究人員應(yīng)當(dāng)征求其本人的同意，用兒童能夠理解的語(yǔ)言和方式告知，使其充分理解試驗(yàn)信息，并需要在知情同意書上簽字。對(duì)于8歲以下的兒童，雖然不需要征得他們的書面同意，但是研究人員仍然需要以他們能理解的方式，例如圖畫或視頻，幫助他們最大限度地理解試驗(yàn)信息，同時(shí)也需要征得他們的口頭同意。

如果兒童在試驗(yàn)中表示堅(jiān)決反對(duì)，即使有父母的同意，也不應(yīng)當(dāng)讓兒童繼續(xù)參與試驗(yàn)，但是有一點(diǎn)例外，即兒童受試者可能在試驗(yàn)中獲得診療受益，并且兒童受試者所患疾病在當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平中并沒有其他的替代療法。

3 傷害和賠償

藥物臨床試驗(yàn)因研究藥物的未知性，即使試驗(yàn)前制定了完善周密的方案和應(yīng)急措施也不能完全避免嚴(yán)重不良事件(SAE)的發(fā)生，因此在發(fā)生SAE后的應(yīng)對(duì)措施至關(guān)重要。申辦方在知情同意書中應(yīng)以明確的條文寫出受試者發(fā)生試驗(yàn)用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或受試者參與研究受到傷害甚至死亡等情況時(shí)申辦方應(yīng)具體承擔(dān)的責(zé)任及經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償措施。

我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第48條規(guī)定：申辦者應(yīng)當(dāng)為發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害或者死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用以及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償……《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第43條規(guī)定：申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償……2013版《赫爾辛基宣言》第15條規(guī)定：因參加研究而受傷害的受試者必須保證獲得適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償和治療。根據(jù)上述三個(gè)有關(guān)臨床試驗(yàn)的法規(guī)和倫理規(guī)定，藥物或器械臨床試驗(yàn)采取無(wú)過(guò)錯(cuò)的補(bǔ)償原則。申辦者應(yīng)當(dāng)為發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害或者死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用以及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。但受試者因參加臨床試驗(yàn)受到傷害后能否及時(shí)得到治療和賠償？賠償主體和賠償能力？國(guó)際多中心研究，申辦方主體如何認(rèn)定？保險(xiǎn)合同簽訂的主體和本項(xiàng)目的資助方是不同主體，受試者不是保險(xiǎn)合同的簽訂主體，能否要求項(xiàng)目資助方賠償？被保險(xiǎn)人是申辦方還是受試者？自然就成為倫理委員會(huì)審查的要點(diǎn)。2008年5月SFDA收到國(guó)家某藥物臨床機(jī)構(gòu)關(guān)于“仙牛健骨顆?！眹?yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，該試驗(yàn)出現(xiàn)1例死亡，20多例嚴(yán)重肝損傷。各醫(yī)院倫理委員會(huì)對(duì)該事件結(jié)論均為與試驗(yàn)藥物相關(guān)。因申辦方無(wú)力承擔(dān)巨額賠償，宣告破產(chǎn)，受試者家屬將矛頭指向研究者，發(fā)生了沖擊醫(yī)院等行為，后經(jīng)政府有關(guān)部門介入，由醫(yī)院對(duì)患者進(jìn)行賠償，事件才得以平息。因此，為了更好地保障受試者權(quán)益，申報(bào)方應(yīng)對(duì)所有入組臨床試驗(yàn)的受試者購(gòu)買商業(yè)保險(xiǎn)，對(duì)于與試驗(yàn)相關(guān)的安全損害或死亡的受試者進(jìn)行一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。而目前我國(guó)多數(shù)臨床試驗(yàn)因申辦方出于經(jīng)濟(jì)成本考慮未對(duì)受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)此，相關(guān)藥政管理部門應(yīng)作出具體規(guī)定，更好保護(hù)受試者權(quán)益[4]。

4 個(gè)人隱私的保密

2017年8月31日 FDA發(fā)布了《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》[5]，隨后我國(guó)SFDA也在2017年10月8日頒布《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新》[6]，這些文件的出臺(tái)進(jìn)一步為醫(yī)學(xué)研究的開展提供了政策支持。美國(guó)FDA[7]認(rèn)為隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷擴(kuò)展，多來(lái)源的數(shù)據(jù)使用對(duì)于醫(yī)學(xué)倫理提出了新的挑戰(zhàn)，其中一個(gè)重要的問(wèn)題便是隱私保護(hù)。國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)2016版《人體健康相關(guān)研究國(guó)際倫理指南》[8]新增的第11條(GUIDELINE11: COLLECTION, STORAGE AND USE OF BIOLOGICAL MATERIALS AND RELATED DATA )對(duì)生物樣本及其數(shù)據(jù)在采集、存儲(chǔ)和使用過(guò)程中的倫理規(guī)范提出了建議，尤其對(duì)隱私方面給予了特別關(guān)注。

生物樣本信息庫(kù)是醫(yī)學(xué)研究的重要資源，隱私保密問(wèn)題貫穿于生物信息庫(kù)建設(shè)、管理、運(yùn)行和使用的全過(guò)程。生物樣本信息的泄露可能會(huì)對(duì)受試者造成傷害、羞辱或苦惱。管理機(jī)構(gòu)有責(zé)任采取相關(guān)措施維護(hù)受試者信息的保密性，如采用匿名或編碼形式標(biāo)記生物樣本信息材料；只為研究者提供匿名或編碼的材料，限制第三方的接觸權(quán)限；生物樣本信息材料的身份鑒定代碼應(yīng)妥善保管；在知情告知過(guò)程中，管理機(jī)構(gòu)有責(zé)任告知潛在受試者隱私保護(hù)的具體措施、限度以及隱私泄露的潛在不良后果。應(yīng)意識(shí)到，隨著數(shù)據(jù)融合技術(shù)的提高，完全匿名化變得越來(lái)越困難，而從留存材料中移除個(gè)人信息也就越來(lái)越重要。當(dāng)研究方案要求在實(shí)驗(yàn)記錄中保存生物樣本信息材料的個(gè)人標(biāo)識(shí)時(shí)，研究者應(yīng)向倫理委員會(huì)解釋該操作的必要性以及將采取的相應(yīng)保密措施。尤其是涉及基因檢測(cè)時(shí)，一定要注意個(gè)人隱私的保護(hù)，每個(gè)人的基因信息數(shù)據(jù)都有強(qiáng)大的特殊性、家族性等，因此要按照保密準(zhǔn)則開展基因檢測(cè)工作，有效的防范被檢測(cè)者在入學(xué)、就業(yè)、婚姻以及參加保險(xiǎn)等方面受到不公平對(duì)待，也能夠及時(shí)避免在基因檢測(cè)過(guò)程中發(fā)生社會(huì)倫理問(wèn)題，有利于基因檢測(cè)的有序開展。同時(shí)倫理委員會(huì)要注意審查檢測(cè)方的背景：公司背景、是否有外資股東、資質(zhì)有否通過(guò)第三方認(rèn)證、血清制品送到國(guó)內(nèi)還是國(guó)外、對(duì)檢測(cè)的基因數(shù)據(jù)采取的系列具體保密措施等。

5 受試者招募廣告

由于我國(guó)臨床研究相關(guān)法規(guī)發(fā)展的相對(duì)滯后性，對(duì)于受試者招募廣告的約束力尚處于真空地帶，對(duì)比全球藥品監(jiān)管部門的翹楚美國(guó)FDA，我們或可從其專門針對(duì)患者招募制定的指南[9]，來(lái)對(duì)整個(gè)環(huán)境做一定的良性誘導(dǎo)。 指南中FDA依據(jù)[21CFR56.107(a)和56.111]法規(guī)明確倫理審查委員會(huì)的權(quán)限和職責(zé)，然后強(qiáng)調(diào)審查研究者計(jì)劃采用的招募方法和招募素材是倫理審查委員會(huì)的職責(zé)所在。明確了倫理評(píng)審委員會(huì)需要確保招募廣告不能包含以下要素：①采用非適當(dāng)?shù)拿{迫的措辭；②強(qiáng)調(diào)或者暗示超過(guò)臨床方案和知情同意書界定的肯定療效或者其他獲益；③不能直接或者間接宣稱正在進(jìn)行試驗(yàn)中的藥物、生物制品或器械是安全或有效的，或者宣稱正在試驗(yàn)的物品已知的效果等同或者優(yōu)于其他藥物，因?yàn)轭愃票硎稣`導(dǎo)受試者同時(shí)違反了研究藥物和研究器械的推廣法規(guī)[21CFR312 7(a)] [21 CFR 812.7(d)]。這點(diǎn)強(qiáng)調(diào)正在研究中的藥物的安全性和療效是尚需通過(guò)研究驗(yàn)證的，不能本末倒置，而且美國(guó)對(duì)未上市藥物、器械的宣傳有嚴(yán)格的管控；④任何針對(duì)試驗(yàn)藥物、生物制劑或器械研究的招募廣告不能在沒有解釋所測(cè)試物品是正在進(jìn)行研究中而使用“新治療”“新藥物治療”或者“新藥”等措辭，因?yàn)椤敖邮苄碌闹委煛睍?huì)誤導(dǎo)受試者相信他們將接受一種新的而且被證實(shí)更好的產(chǎn)品。上面提及的措辭是國(guó)內(nèi)很多I-III期臨床研究招募廣告中容易出現(xiàn)的；⑤廣告中不能承諾提供“免費(fèi)醫(yī)學(xué)治療”，如果想跟受試者說(shuō)明參加研究不需要支付費(fèi)用，廣告中可以聲明受試者的費(fèi)用會(huì)被申辦方支付，但不應(yīng)該通過(guò)加大、加粗字體強(qiáng)調(diào)所被支付的金額,這主要為了避免誘惑性傾向?？傮w而言，F(xiàn)DA相信任何受試者招募廣告僅限于給預(yù)期參加的受試者提供判定自己是否符合入組要求和獲益情況的信息。如果合適，臨床試驗(yàn)招募廣告建議涵括以下幾方面內(nèi)容：①臨床研究者或者研究機(jī)構(gòu)的名字和地址;②研究的疾病和/或研究目的;③扼要總結(jié)入組和排除標(biāo)準(zhǔn);④簡(jiǎn)潔說(shuō)明參與可能的獲益(例如無(wú)需支付的健康檢查等等);⑤受試者需要花費(fèi)的時(shí)間;⑥獲取進(jìn)一步信息的聯(lián)系人和聯(lián)系方式。

6 結(jié)語(yǔ)

倫理委員會(huì)的責(zé)任是審查臨床研究的科學(xué)性和倫理性，以保證受試者的尊嚴(yán)和權(quán)益不受侵犯。作為兒童醫(yī)院，開展涉及兒童的倫理審查是必不可少的，隨著我國(guó)臨床研究水平的提高和參與國(guó)際研究項(xiàng)目的增多，涉及兒童人體研究的活動(dòng)中會(huì)遇到越來(lái)越多的倫理問(wèn)題和爭(zhēng)議，倫理審查委員會(huì)在確保臨床研究質(zhì)量、保護(hù)受試者權(quán)益、推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究發(fā)展中的作用日益凸顯。我們應(yīng)借鑒、吸收倫理審查工作相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，熟知并遵守國(guó)家各項(xiàng)相關(guān)的法律規(guī)范，切實(shí)保障受試者的合法權(quán)益和臨床科學(xué)研究的科學(xué)性、可靠性。