趙瓊姝，梁 頔，趙 博，劉錦鈺，袁 靜，鄭 博，李志剛，邰 雋

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院科研處，北京 100045，zhaoqiongshu@163.com)

兒童作為特殊的群體，其生理機能與成年人存在較大差異，不同發(fā)育階段的兒童對藥物的敏感性、代謝能力也各不同，針對兒童的特殊情況科學(xué)、合理用藥是維護(hù)其生命健康的重要保障。為此，開展兒童藥物臨床試驗，研制兒童的專用藥物劑型與藥品規(guī)格尤為重要。我國相繼出臺了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等多項政策法規(guī)以推進(jìn)兒童專用藥物的研發(fā)，并完善兒童藥物臨床試驗的規(guī)范性。

在兒童藥物臨床試驗中，受試兒童通常也是患者，為了保護(hù)其人身安全及合法權(quán)益，在參與試驗之前必須進(jìn)行嚴(yán)格的知情同意?！逗諣栃粱浴?2013)第25條指出[1]：當(dāng)無法定資格的受試者(如未成年兒童)，實際上能作出參加研究的決定時，研究者除得到法定授權(quán)代表人的同意，還必須征得本人的同意。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)出臺的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(2003)第十五條第三項中也明確指出[2]：兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能作出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。可見，知情同意是國內(nèi)外在兒童藥物臨床試驗中均需遵循的重要醫(yī)學(xué)倫理原則。由于兒童的自主能力有限，知情同意多以針對兒童父母/法定監(jiān)護(hù)人為主，同時結(jié)合兒童實際年齡和理解能力進(jìn)行。我國在這方面起步晚，雖然有相應(yīng)的規(guī)范，但是在實踐中還存在諸多問題，本文主要結(jié)合我國普遍存在的兒童藥物臨床試驗問題探討優(yōu)化完善兒童藥物臨床試驗中知情同意相關(guān)策略，為保護(hù)好兒童的人身權(quán)益提出相應(yīng)的對策與建議。

1 我國兒童藥物臨床試驗知情同意存在的問題

目前，我國兒童藥物臨床試驗中的知情同意存在許多問題，主要集中在主體維護(hù)、知情同意內(nèi)容及形式方面[3-6]：①忽視受試兒童的主體性：如只對兒童父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意，忽略對受試兒童的知情同意；②知情同意書設(shè)計不完整：未針對兒童設(shè)計符合其理解能力的知情同意內(nèi)容，如未針對兒童設(shè)計富有圖畫、色彩的知情同意內(nèi)容；③知情同意信息告知不全面：如對試驗中的風(fēng)險避重就輕，未說明其他有效的治療方案等，未說明選擇該年齡段兒童參加藥物臨床試驗的理由，未列舉說明試驗中的“免費項目”以及對試驗中的備選治療方案的風(fēng)險與受益說明不夠充分等；④知情同意過程形式化：如存在受試患兒父母/法定監(jiān)護(hù)人在未充分了解試驗內(nèi)容、未仔細(xì)閱讀知情同意書的情況下簽署知情同意書，研究者把告知當(dāng)作例行公事，知情同意書及告知用語過于專業(yè)化等；⑤知情同意記錄不規(guī)范：部分知情同意書上的簽署時間未精確至分鐘，無法判斷簽署時間與試驗開始時間的前后關(guān)系。這些問題反映了兒童在藥物臨床試驗中未受到應(yīng)有的重視，一旦出現(xiàn)問題其生命安全和個人權(quán)益難以得到有效的保障。此外也會降低人們對兒童藥物臨床試驗的信任度和參與度，不利于兒童藥物研究的開展。

2 兒童藥物臨床試驗中知情同意相關(guān)問題的探討與建議

本文從我國兒童藥物臨床試驗知情同意存在的問題出發(fā)，結(jié)合兒童?？漆t(yī)院實踐經(jīng)驗，針對試驗中兒童的主體性、知情同意過程的完整性和規(guī)范性、知情同意信息的全面性以及知情同意書的書寫記錄規(guī)范性作出相應(yīng)的探討，為進(jìn)一步優(yōu)化兒童臨床試驗前的知情同意提出建議。

2.1 知情同意中兒童的主體性

在兒童藥物臨床試驗中，受試兒童既是試驗干預(yù)的承受者，亦是試驗的中心和主體。雖然兒童的心智尚未健全，人格處于發(fā)展的階段，因理解能力有限而不能做到自主同意，但是兒童有自己的意識，能夠依據(jù)自己的意志和興趣指導(dǎo)自身行為，表達(dá)自身的需求并對外界的刺激作出相應(yīng)的反應(yīng)，因此具有一定的主觀能動性。對此我們應(yīng)予以充分的尊重，尊重意味著承認(rèn)受試兒童的主體性，在試驗中尊重兒童的人格并關(guān)注其身心體驗。因此，當(dāng)兒童具備一定的理解、同意能力時，僅對其父母告知是不合適且不合理的，應(yīng)適當(dāng)對兒童受試者本人進(jìn)行告知并征得其同意。

盡管父母作為養(yǎng)育、陪伴兒童成長的法定監(jiān)護(hù)人，通常被認(rèn)為是最了解兒童需求，最能維護(hù)兒童人身權(quán)益的人，但是父母作為成年人，對試驗中風(fēng)險與收益的權(quán)衡是多角度、多層次的，有時反而會忽略兒童的需求和反應(yīng)。在英國，Helen M Sammons等[7]在研究報告中指出，父母愿意讓兒童參與試驗的主要原因依次是：未來可以使其他兒童受益(31%)、為科學(xué)做貢獻(xiàn)(27%)以及對自己的孩子有益(18%)。在荷蘭，Margriet van Stuijvenberg[8]等發(fā)現(xiàn)，父母愿意讓孩子參加試驗的主要原因也同樣集中在對臨床科學(xué)的貢獻(xiàn)(51%)和有益于自己的孩子(32%)。在我國，張清華等[9]發(fā)現(xiàn)，父母/法定監(jiān)護(hù)人讓兒童參與試驗的主要動機為：①對新治療方式的療效有期望較高(68.7%)；②可以從試驗中獲得經(jīng)濟受益，藥物費用(58.0%)和檢查費用(55.7%)的減免；③可以幫助其他患者在今后獲得更好的治療(47.7%)；④希望獲得醫(yī)務(wù)人員更密切的關(guān)注(46.3%)；⑤為醫(yī)學(xué)事業(yè)做貢獻(xiàn)(41.7%)?？梢?，父母/法定監(jiān)護(hù)人的考慮是綜合的，其中站在兒童受試者本身角度考慮的因素往往不足，難以代表或反映兒童真實的意愿，尚不能完全體現(xiàn)知情同意中兒童的主體性。

相較而言，兒童的思維簡單直觀，他們雖然有恢復(fù)健康的意愿，但是對于試驗中需要進(jìn)行多次給藥、抽血、穿刺等診治措施并不完全了解，而試驗前的不知情與試驗中的不適、痛苦體驗很可能會對受試兒童身心帶來難以承受的傷害[10]。對此，成年人通常感知不足，而兒童又迫于父母、醫(yī)務(wù)人員的無形壓力被動接受[11-12]。為了保護(hù)兒童的身心健康，實現(xiàn)兒童的最佳利益，應(yīng)將兒童作為藥物臨床試驗主體，關(guān)注其對每一項試驗干預(yù)措施的反應(yīng)，在時間、場所、形式、人員上做出相應(yīng)的調(diào)整。在對受試兒童的觀察評估過程中，應(yīng)注意創(chuàng)造一個令受試兒童感到舒適、安全的環(huán)境氛圍，在溝通中注意語氣和藹，用詞便于兒童理解，引導(dǎo)其表達(dá)自身感受和內(nèi)心想法，避免讓兒童感到來自成人或環(huán)境的壓力，必要時研究人員可不穿白大衣，著便服以減小對兒童造成的恐懼心理。應(yīng)對兒童消極的反應(yīng)如哭喊、吵鬧、躲避等行為予以重視[3]，應(yīng)適時地與受試兒童進(jìn)行交流，根據(jù)兒童對試驗中醫(yī)療干預(yù)的反應(yīng)及時進(jìn)行適宜的調(diào)整。

不過，盡管兒童是兒童藥物臨床試驗的主體，但在實踐中并非所有的試驗都需要兒童本人的同意。一是對于一些前期試驗中證實有效的非治療性臨床試驗，在患有試驗藥物適用的疾病或狀況的患兒中進(jìn)行，除此之外無其他替代療法時，在試驗方案和有關(guān)文件中說明并事先取得倫理委員會的同意后，父母或其他監(jiān)護(hù)人可代理行使知情同意[13]；二是作出同意的兒童在身份和能力上可能并不吻合，理論上兒童在達(dá)到一定年齡后可以自主選擇是否參與研究,但這個年齡界限,在不同國家/地區(qū)的法律定義尚不統(tǒng)一。而且,即使兒童到了法定認(rèn)可的自主同意年齡后,他們也有可能沒有能力作出知情同意。在這之前,父母或監(jiān)護(hù)人可以替他們作出決定[14]；三是在時間緊迫、情況危急時刻，家長沒有時間去思考臨床試驗的細(xì)節(jié)，研究者在給予易于閱讀且含有核心信息的知情同意告知，是否參加臨床試驗只需獲得兒童監(jiān)護(hù)人的同意[15]。畢竟兒童的判斷能力不足，在上述情形中需要其父母或監(jiān)護(hù)人、醫(yī)學(xué)倫理委員會等多方合作，共同實現(xiàn)對兒童生命健康的維護(hù)與促進(jìn)。

2.2 知情同意過程的完整性和規(guī)范性

在一項藥物臨床試驗中，患兒的安全和臨床試驗的倫理主要通過三個方面來保障：一是知情同意過程，二是科學(xué)審查，三是提前結(jié)束臨床試驗。

首先，知情同意是一個過程而非節(jié)點，開始于和一個可能的受試對象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于整個研究過程，這主要體現(xiàn)在研究者與患兒及其家屬的信息交流應(yīng)貫穿于臨床試驗存續(xù)期間[16]。在兒童決定參加一項臨床試驗前，研究者有義務(wù)向受試對象告知信息，回答他們提出的問題，保證其對每項程序的細(xì)節(jié)過程的充分理解，這些細(xì)節(jié)包括試驗?zāi)康?、潛在風(fēng)險和受益以及參加臨床試驗和隨時退出試驗的權(quán)利；在受試者作出決定前，必須給予每個人足夠的時間作出決定，包括同家屬商量的時間，并在這個過程中表現(xiàn)出對受試者的尊重和對自主權(quán)的尊重；在臨床試驗過程中，即使已經(jīng)獲得了患兒及家屬的知情同意，研究者依然有義務(wù)對研究所發(fā)現(xiàn)的新信息進(jìn)行及時準(zhǔn)確的告知；即使是臨床試驗已經(jīng)結(jié)束，也應(yīng)該在病例中詳細(xì)記錄知情同意的全過程并告知受試者。

其次，知情同意過程應(yīng)盡量保證其規(guī)范性。機構(gòu)資質(zhì)和人員資質(zhì)首先應(yīng)該被認(rèn)證，要保證在具備承擔(dān)藥物臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行臨床試驗的知情同意過程，同時進(jìn)行知情同意的研究者要有相應(yīng)資格并且得到研究PI的授權(quán)方可開展[17]。此外，在知情同意的過程中，要始終把受試者理解作為工作的重點，選擇在安靜、獨立的環(huán)境中進(jìn)行，充分解釋知情同意信息內(nèi)容，以免受到外界醫(yī)療環(huán)境的壓力和干擾，并在整個研究過程將知情同意詳細(xì)記錄在病歷或研究日志中。

2.3 知情同意信息的全面性

影響父母是否決定兒童參與試驗的因素有很多，如父母的醫(yī)學(xué)素養(yǎng)及對試驗的認(rèn)知程度、病情的復(fù)雜性和有無替代療法、醫(yī)務(wù)人員的告知態(tài)度以及知情同意告知的信息內(nèi)容等。其中，知情同意中的信息告知情況，如兒童的直接受益，試驗風(fēng)險、經(jīng)濟補償、試驗周期長短、試驗隨訪頻率、有無替代療法以及試驗中新出現(xiàn)的情況等，均與受試兒童父母對試驗中的風(fēng)險和效益評估密切相關(guān)，知情同意信息的充分與完整密切關(guān)系到受試兒童及其家長或監(jiān)護(hù)人的抉擇，甚至?xí)Ω改甘欠駴Q定參與試驗產(chǎn)生決定性的影響[9,18-21]。因此，保證知情同意信息的全面性是引導(dǎo)患兒父母或監(jiān)護(hù)人客觀、公正地看待藥物臨床試驗，理性抉擇參與試驗的重要前提。

首先，知情同意信息在內(nèi)容方面應(yīng)保證全面性與客觀性。醫(yī)務(wù)人員告知的信息不充分很可能導(dǎo)致受試兒童父母對試驗項目缺乏全面、客觀的評價，尤其是對減免相關(guān)醫(yī)療、檢查費用以及對試驗受益和風(fēng)險的含糊描述，對受試兒童父母具有較強的誘導(dǎo)性和誤導(dǎo)性，容易導(dǎo)致兩種極端的不良后果[9,22-23]：一是他們本身就對治療有強烈的需求，同時多受制于家庭經(jīng)濟因素等，會出現(xiàn)為了眼前利益，如為了免費治療、檢查等參加試驗，甚至誤把試驗當(dāng)作某種成熟的治療方式；二是他們對試驗中的治療措施有過多的顧慮，出于對受試兒童的保護(hù)而拒絕參與試驗，錯失最佳治療時機等。 Buscariollo D L等研究發(fā)現(xiàn)[24]，對于經(jīng)濟困難無力支付高額治療費的家庭而言，經(jīng)濟因素是其考慮參加試驗的重要因素。同樣的，Rothmier J D等也發(fā)現(xiàn)[18]，約2/3的父母表示試驗予以他們的照顧和回報影響到他們是否讓自己的孩子參與試驗。由此可見，當(dāng)試驗的研究者著重向受試兒童的家長或監(jiān)護(hù)人描繪治療愿景以及參加試驗所能獲得的誘人經(jīng)濟補償時，在此情景下的知情同意可能并非自主自愿，而是因為信息不對稱所導(dǎo)致的受救治壓力和經(jīng)濟誘導(dǎo)的影響，進(jìn)行的不自主、非自愿的同意。此外，由于父母/監(jiān)護(hù)人治病心切、醫(yī)學(xué)知識有限，很可能對試驗中的治療措施有過高的期望，加之受經(jīng)濟因素的影響，他們對兒童能否從中受益以及受益的多少難以作出理性、科學(xué)的判斷。對此，為了維護(hù)好受試兒童的利益，研究者在提供信息時應(yīng)避免對經(jīng)濟補償、醫(yī)療檢查費減免方面的夸大描述，解釋清楚研究設(shè)計中的隨機對照、安慰劑、實驗性療法等內(nèi)容，避免因父母對試驗存在誤解而作出不合理的選擇。

其次，知情同意信息在時間覆蓋維度上應(yīng)保證全面性與時效性。知情同意并非只是在試驗之前進(jìn)行過一次就可以，知情同意的信息應(yīng)隨試驗的進(jìn)行而及時的更新與補充，在試驗的重要環(huán)節(jié)、重要階段或轉(zhuǎn)折點再次進(jìn)行知情同意。一是，試驗是一個發(fā)展變化的動態(tài)過程，會有不可預(yù)見的新情況、新信息隨時出現(xiàn)，對此，應(yīng)及時告知兒童受試者及其父母/法定監(jiān)護(hù)人可能影響兒童受試者繼續(xù)參加試驗意愿的研究新信息、新進(jìn)展?！端幬锱R床試驗管理規(guī)范》中也明確指出[2]：“在臨床試驗過程中，研究者獲得可能影響受試者繼續(xù)參加試驗的新信息時，應(yīng)以知情同意書等書面形式及時告知受試者或其法定代理人。所有需告知受試者的相關(guān)新信息，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后，受試者應(yīng)再次簽署知情同意書。”二是，兒童也是處在一個成長發(fā)育的階段，其個人的智力以及對試驗不同階段的理解能力和承受能力也在動態(tài)變化之中。對此，應(yīng)動態(tài)評估那些參與周期較長試驗的兒童受試者的“同意”能力，根據(jù)兒童發(fā)育及智力程度在允許的范圍內(nèi)征詢兒童受試者本人的意愿[3]。將知情同意貫穿于整個試驗環(huán)節(jié)，在干預(yù)施加之前提供與理解能力相匹配的信息并征得同意。

2.4 知情同意書的書寫記錄規(guī)范性

知情權(quán)與同意權(quán)是受試者的基本權(quán)利，知情同意書作為其最直觀的書面表達(dá)形式用于充分保障受試者的基本權(quán)利和人身安全，自1964年在《赫爾辛基宣言》中提出以來，已經(jīng)過多次的修訂完善。但是，知情同意書作為醫(yī)生履行告知義務(wù)、患者進(jìn)行同意授權(quán)的書面記錄，在實際執(zhí)行中卻存在簽字不規(guī)范、簽字日期缺失、書寫有涂改等情況[25]。上述情況的發(fā)生很大程度上與相關(guān)工作人員對知情同意書的重視程度不足以及對相關(guān)規(guī)范執(zhí)行力度不夠有關(guān)。這種現(xiàn)象在一定程度上弱化了知情同意書對受試者權(quán)益保障的效力，強化了研究者在面臨糾紛時的可操作性，不利于受試者維權(quán)。

目前在醫(yī)療糾紛中由于舉證責(zé)任的倒置，醫(yī)院通常會把知情同意書作為其免責(zé)的重要證據(jù)，認(rèn)定患者簽署知情同意書表示其接受醫(yī)療干預(yù)中可能出現(xiàn)的各種風(fēng)險，并自愿承擔(dān)這些風(fēng)險，相應(yīng)的醫(yī)療干預(yù)行為也都有了法律的保護(hù)。然而，這樣的認(rèn)識其實存在誤區(qū)，知情同意書雖然是醫(yī)方依法履行告知義務(wù)的證據(jù)，但并不等同于免責(zé)聲明，醫(yī)療糾紛的責(zé)任鑒定也不能僅根據(jù)是否簽署知情同意書一錘定音[26]。對于患者而言，知情同意書是其行使自身知情權(quán)和同意權(quán)的重要保障，也是在發(fā)生糾紛后的維權(quán)過程中比較容易獲取的證據(jù)之一。

知情同意書對受試兒童的重要性是不言而喻的。兒童是知情同意的直接利益相關(guān)者，盡管兒童是知情同意的主體，但是兒童對知情同意的參與非常有限，知情同意在執(zhí)行過程中，更多的是研究人員與受試兒童父母/監(jiān)護(hù)人的溝通交流，知情同意書的簽訂也多限制在成人之間，鮮有兒童參與。不規(guī)范書寫或記錄對于兒童而言存在著巨大安全隱患，它可能非但起不到保護(hù)兒童權(quán)益的作用，反而被簡化為成人之間的一張合同或契約，受試兒童被工具化，既是達(dá)到研究目的的工具，也是部分父母/監(jiān)護(hù)人獲取利益的工具，受試兒童個人權(quán)益得不到保護(hù)。這種不規(guī)范的知情同意書的存在反映了知情同意無論是在程序上還是實質(zhì)上都已偏離了其內(nèi)涵，也表明了相關(guān)審查機制的缺失。對此，應(yīng)建立嚴(yán)格的監(jiān)管和審查機制，規(guī)范知情同意書的書寫與記錄。在知情同意的書寫與記錄中需要重點關(guān)注以下四個方面：①保證用詞造句準(zhǔn)確，避免出現(xiàn)歧義的詞句，以保證信息傳達(dá)的準(zhǔn)確；②避免在知情同意書的書寫與記錄中出現(xiàn)涂抹、更改的痕跡，以保證知情同意書的可信度；③在簽字方面，字跡應(yīng)清晰可認(rèn)，避免潦草模糊，應(yīng)由研究參與者、研究受試者或監(jiān)護(hù)人親自簽字，避免代簽現(xiàn)象，若代簽應(yīng)出具帶有委托人簽字的授權(quán)書，以保證同意獲得的嚴(yán)謹(jǐn)性；④應(yīng)明確簽署時間，保證試驗完全是在知情同意之后進(jìn)行。以此實現(xiàn)知情同意保護(hù)受試者權(quán)益的價值內(nèi)涵。

3 總結(jié)

目前，兒童藥物短缺與超說明書用藥的狀況已經(jīng)越來越受到人們的重視，兒童新藥研發(fā)與兒童藥物臨床試驗的開展也勢在必行。但我國兒童藥物臨床試驗現(xiàn)存的知情同意忽視兒童主體性、信息內(nèi)容不全、執(zhí)行不到位等問題給受試兒童的安全與權(quán)益保護(hù)帶來的巨大隱患依然不容小視。對此，有必要從以下幾點進(jìn)行改進(jìn)與完善：①加強研究人員、醫(yī)務(wù)人員以及其他相關(guān)人員的相關(guān)培訓(xùn)教育，促使他們學(xué)習(xí)與兒童藥物臨床試驗、受試者權(quán)益以及知情同意有關(guān)的法律、倫理規(guī)范，使其能夠自覺尊重兒童的主體性，設(shè)計與兒童相適宜的知情同意書，并為兒童及監(jiān)護(hù)人理解藥物臨床試驗相關(guān)信息提供幫助，同時注重知情同意信息告知的完整性，確保兒童及監(jiān)護(hù)人充分知情；②規(guī)范知情同意書的內(nèi)容與知情同意的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，并建立完善的藥物臨床試驗監(jiān)管機制，聯(lián)合醫(yī)院倫理委員會，政府藥品監(jiān)管部門以及社會監(jiān)管機構(gòu)三方，對兒童藥物臨床試驗的立項、開展、結(jié)題進(jìn)行全程的監(jiān)管；③對廣大人群進(jìn)行相關(guān)的科普教育，促進(jìn)大家對兒童藥物臨床試驗的了解以及對知情同意的認(rèn)識，提高民眾的權(quán)益維護(hù)意識與能力。相信以上舉措可在一定程度上完善兒童藥物臨床試驗的規(guī)范性，推進(jìn)我國兒童藥物臨床試驗的開展以及兒童新藥研發(fā)工程。