劉錦鈺，趙瓊姝，袁 靜，趙 博，梁 頔，聶 菁，鄭 博，李志剛，邰 雋

(國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院科研處,北京 100045，liujinyu0701@sina.com)

2016年底發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[1]第十八條明確規(guī)定了涉及人的生物醫(yī)學研究應當遵循知情同意、保護隱私、特殊保護、控制風險等六項基本原則。但同時，該文件第三十九條還規(guī)定，經倫理委員會審查批準后的兩種特殊情形，可以免除簽署知情同意書，即知情同意豁免。在倫理審查實踐中，需要由倫理委員會來判斷某種臨床研究是否符合知情同意豁免的情況。對于知情同意豁免的條件應當如何把握，如何平衡臨床研究中有益性、公正性、可實現性與受試者的合法權益可能受到的侵害之間的關系，是倫理委員與研究者需要共同面對的難題。

本文從研究簽署知情同意書的必要性出發(fā)，匯總整理國內外關于知情同意豁免的特殊規(guī)定、探索分析影響知情同意豁免的深層次因素和國際理論發(fā)展趨勢，結合倫理審查實踐中出現的相關問題，對臨床研究中知情同意豁免的情況進行探討，希望為臨床研究倫理審查實踐操作提供參考思路。

1 簽署知情同意書的必要性

在涉及人的生物醫(yī)學研究活動中，知情同意原則包括知情和同意兩重含義。知情是指受試者首先要充分了解臨床研究的內容、過程、風險及受益等。同意是指在知情的前提下，由受試者自主決定是否參加研究。

1946年“二戰(zhàn)”結束后，《紐倫堡法典》作為紐倫堡國際軍事法庭決議的一部分，規(guī)定了人體實驗的十項基本準則，其中第一條就是受試者應當自愿參加研究[2]。隨后，《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學科學組織委員會《關于涉及人類受試者生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》又對知情同意原則進行了更全面、具體的闡述。目前，知情同意原則已經成為世界公認的保護受試者權利的倫理原則。我國2016年實施的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》及相關指導原則也都要求研究者尊重受試者的知情權和選擇權，同時還對知情同意書告知的信息、知情同意的過程也作出了詳細的規(guī)定。

可見國內外臨床研究監(jiān)管者和實施者都一致認可：開展涉及人的生物醫(yī)學研究，必須嚴格遵循知情同意原則。知情同意是保護受試者的重要方式，也是倫理委員會審查的重點。受試者可通過知情同意書全面了解研究干預措施和研究過程。知情同意書不僅是研究者與受試者交流信息的載體，也是研究者履行義務的文件證明[3]。

2 符合知情同意豁免的特殊情況

2.1 我國符合知情同意豁免的特殊情況

國家衛(wèi)生健康委員會規(guī)定的知情同意豁免的情況，一是利用可識別身份信息的人體材料或者數據進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的；二是生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫(yī)學研究的。經倫理委員會審查批準后，如開展的臨床研究符合以上兩種情形，可以不用獲得受試者的知情同意。此外，《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》(2014)規(guī)定，如果開展體外診斷試劑臨床試驗，由于客觀上的原因不可能獲得受試者的知情同意，或者開展的臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可以經過倫理委員會審查和批準后，免于受試者的知情同意?！侗本┑貐^(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作指南》(2018年)附錄中，補充說明了回顧性研究一般符合最小風險的標準，可以免除知情同意；如果涉及個人自由、隱私和保密內容，應獲得受試者或者法定監(jiān)護人/法定代理人的知情同意。前瞻性研究入選合適的受試者，收集記錄相關的臨床數據，需要知情同意，如果不可能獲得每個受試者的知情同意時，可以考慮由選出的社區(qū)或團體代表代替進行知情同意。社區(qū)或團體代表雖然可以表達社區(qū)批準的意見，但是社區(qū)中個人拒絕參加也是應該得到尊重的。

2.2 國際符合知情同意豁免的特殊情況

《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》(2013年)規(guī)定，在受試者不具備知情同意能力且沒有法定代理人的情況下，如果同時滿足:①阻礙受試者表達知情同意的身體或精神狀況因素，是本研究受試者必須具備的特點；②研究通過了倫理委員會審查；③研究方案中描述了受試者的情況和研究此類受試者的必要性；④研究不能被延誤這四項條件，那么可以在沒有獲得知情同意的情況下先開展該項研究。研究開始之后，研究者應盡早從受試者或法定代理人那里獲得知情同意。

《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》(2013年)還規(guī)定，如果使用可識別身份的人體材料或數據開展研究，研究者無法獲得或者難以獲得受試者的知情同意，或者獲取知情同意會影響研究的有效性。這種情況下，經過倫理委員會的審查和批準后，可以在沒有獲得知情同意的情況下開展該項研究。

美國衛(wèi)生與人類服務部2015年公布的《人體受試者研究倫理保護管理法規(guī)的修訂意見》(Notice of Proposed Rulemaking，NPRM)也規(guī)定，如果想要豁免知情同意，首先需獲得倫理委員會的批準，同時應符合獲取知情同意不現實或不可能的必要條件。

3 知情同意豁免定義、條件

綜合國內外關于知情同意豁免的規(guī)定和學界討論，認為通常所說的知情同意豁免是指：獲得知情同意不現實或不可能的情況下，經倫理委員會慎重審查，認為研究不大于最小風險，受試者的隱私能夠得到很好的保護，受試者的權益不會被侵襲，可以不向受試者告知研究信息，不用取得受試者的知情同意，直接開展臨床研究。

因此，倫理委員會對于申請知情同意豁免的臨床研究審查重點，即知情同意豁免的條件是同時符合：“獲得知情同意不現實或不可能”“研究不大于最小風險”“受試者的隱私能夠得到很好的保護”和“受試者的權益不會被侵害”。

此外，如果在研究過程中具備了獲得知情同意的條件，研究者應當盡快獲取受試者或某法定代理人知情同意，并告知受試者或其法定代理人可以隨時退出研究，不會影響其正常的診療，也不會有任何懲罰。研究者應根據受試者的意愿刪除相關數據和信息。

對于樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫(yī)學研究的，“獲得知情同意不現實或不可能”不是一個必要條件。

4 臨床研究中采用知情同意豁免的情況分析與探討

4.1 利用既往獲得的樣本及相關信息進行臨床研究

隨著各個科研機構生物樣本庫的不斷建設和完善,生物樣本的管理和使用受到了越來越廣泛的關注。而生物樣本庫以共享資源為導向的目標，可能會導致生物搜集時不注重知情同意,去標識化的執(zhí)行和監(jiān)管不嚴格[4]。所以對于利用既往獲得的樣本及相關信息進行臨床研究，應嚴格適用《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016年)的規(guī)定，即生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫(yī)學研究的，那么經倫理委員會審查確認后，使用該樣本進行的醫(yī)學研究可以免除簽署知情同意書。利用既往獲得的樣本及相關信息進行臨床研究，正確的順序應該是生物樣本捐獻者先自愿捐獻樣本，研究者在開展研究過程中如需使用樣本，再提出申請。

但是在實踐中，有的研究者在開展醫(yī)學研究之前，會先尋找符合研究目的和入組條件的生物樣本，勸導生物樣本的所有人簽署統(tǒng)一的知情同意書，同意所捐獻生物樣本可用于所有醫(yī)學研究。然后研究者再向倫理委員會申請使用該樣本，并申請該項研究免除簽署知情同意書。

這樣做看似簡化了臨床研究簽署知情同意書的流程，也符合現行倫理審查制度，但是違反了設定知情同意原則的初衷。研究者實際上對受試者隱瞞了本次臨床研究的信息，也不用給生物樣本捐獻者提供補償。所以倫理委員會面對這種情況需重點注意“研究者是否故意對受試者隱瞞了研究信息”“生物樣本捐獻者是否受到脅迫、操縱、誘惑”“生物樣本捐獻者的利益是否受到侵害”等因素。

4.2 利用臨床檢驗剩余的樣本進行臨床研究

由于相關制度要求臨床檢驗剩余的樣本需要保存一定時限后，才能銷毀或用于臨床研究。此時研究者如果想利用臨床檢驗剩余的樣本進行臨床研究，已經很難找到樣本所有者來取得知情同意。因此對于門診檢驗剩余的樣本如符合知情同意豁免的條件，倫理委員會可以批準該研究進行。但是應當避免醫(yī)生在常規(guī)診療時，出于臨床研究的考慮，增加樣本采集量。

同時，根據《人體受試者研究倫理保護管理法規(guī)的修訂意見》(NPRM)規(guī)定，醫(yī)療或研究機構有計劃保留/儲存生物標本用于將來的研究，無論是否經過去身份標識處理，均需要獲得同意。這種一般性的同意可以通過概括同意的方式獲得[5]。所以，即便上述研究獲得了倫理委員會批準，也應該在采集樣本時采取廣而告知的方式，提示臨床檢驗剩余的樣本可能會用于開展臨床研究，并且研究結果可能不會告知受試者。如果有人明確表示不同意，應當尊重個人意愿，標記該樣本不能用于臨床研究。

4.3 回顧性研究利用病例資料進行分析

雖然《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作指南》(2018年)規(guī)定了回顧性研究可以免除知情同意的情況。但是病例資料通常是涉及個人自由、隱私和保密內容的，因此依據知情同意豁免的四個條件來認定回顧性研究是否可免除知情同意更具備可操作性。倫理審查時應重點關注回顧性研究的期間和需要分析的樣本量。如果是對近期的少量病例進行分析，則不符合“獲得知情同意不現實或不可能”。如果部分病例涉及對出生缺陷進行研究，需要對家系數據進行分析，倫理審查還應當關注受試者的隱私保護。

4.4 開展觀察性研究申請知情同意豁免

開展大樣本觀察性研究，倫理委員會不僅要依據知情同意豁免的四個條件來認定觀察性研究是否可免除知情同意，同時還要重點審查臨床研究的目的和可操作性。如果被觀察者是兒童，還要考慮是否只有以兒童作為受試者試驗才能進行。此外，出于保護隱私的考慮，應對研究方案中計算的最小受試者數進行審查；合理設置對照組，均衡考慮臨床研究的可行性和科學性。

5 知情同意豁免的國內外理論發(fā)展趨勢

隨著研究技術和工具的進步，從生物樣本中可以獲得大量個體化信息，參與者身份很難真正地被去識別化。為了避免沒有知情同意過程導致的風險，有學者提出“事先知情同意預授權”[6]?！渡虾Ｖ卮蠹膊∨R床生物樣本庫倫理管理指南》建議對新收集的樣本可采用“一次總體同意”的模式，強調對受試者隱私、相關數據的保密[7]。NPRM中也提出了“泛化同意”方案，泛化同意是指參與者允許生物樣本及相關數據用于當前特定的研究和未來經過倫理審查的項目，未來特定的研究項目不需要再次征求參與者的知情同意。

6 加強對臨床研究中知情同意豁免審查的建議

一是加強對受試者隱私保護措施的審查?！笆茉囌叩碾[私能夠得到很好地保護”是知情同意豁免的必備條件。倫理委員應要求研究者制定嚴格的受試者隱私保護措施。簽署對受試者身份信息保密的聲明；在研究方案中增加受試者隱私保護的措施；研究中以匿名方式處理數據；研究結束后盡早銷毀受試者個人可識別信息等。

二是加強對倫理委員的培訓。開展臨床研究的單位的倫理委員會所有委員應參加有關受試者保護的培訓。了解臨床研究審查要點，對弱勢群體的倫理保護要求、知情同意豁免審查的條件等。

三是明確最小風險評估的標準。受試者風險受益評估是審查知情同意豁免的核心條件，目前我國對“最小風險”的評估也多以倫理委員的主觀判定和經驗性為主，缺少對受試者的“最小風險”評估標準。