廖紅舞，郝純毅，張 雷，陸 婷，周順連，李 潔

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142，liaohongwu2015@163.com)

近年來隨著我國醫(yī)藥領(lǐng)域各項(xiàng)創(chuàng)新政策的深入實(shí)施，新藥研發(fā)飛速發(fā)展，作為驗(yàn)收新藥研發(fā)成果的臨床研究數(shù)量增加迅猛，國家在鼓勵(lì)新藥研發(fā)的同時(shí)出臺(tái)了一系列加強(qiáng)對臨床研究質(zhì)量監(jiān)管及驗(yàn)收的措施。2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報(bào)告》，截至2017年7月，CFDA發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告[1]，報(bào)告中披露：臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題復(fù)雜多樣，方案違背在臨床部分常見問題中排第二位，占比12.0%。由此可見，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對研究方案進(jìn)行了“精心”設(shè)計(jì)，但在研究實(shí)施過程中，方案違背問題仍不容忽視。

方案違背審查是倫理持續(xù)跟蹤審查的重要環(huán)節(jié)，由于違背發(fā)生情況的復(fù)雜性及對臨床研究數(shù)據(jù)與受試者安全產(chǎn)生影響的不確定性，需要倫理審查委員更嚴(yán)謹(jǐn)、深入的全面分析及持續(xù)的監(jiān)察與評估。筆者查閱了目前國內(nèi)外臨床研究的相關(guān)法規(guī)與指南，結(jié)合我院的倫理審查工作實(shí)踐，通過代表性案例的分析，探討在實(shí)際工作中方案違背倫理審查的適合策略。

1 方案違背審查案例

1.1 案例1

事件簡述：在一項(xiàng)觀察某抗腫瘤藥物的耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)的I期臨床研究中，報(bào)告：①超窗，包括由于假期PK采血、訪視超窗。②檢查漏做/未做，包括尿/便常規(guī)漏做；因受試者咳嗽、胸部潰破等未做腹盆CT、心動(dòng)圖檢查。③安全性評價(jià)未確認(rèn)，包括未按方案規(guī)定首次評價(jià)PR(partial response，部分緩解)后4周再進(jìn)行影像學(xué)確認(rèn)。④藥物漏服、多服、劑量發(fā)放錯(cuò)誤。⑤使用合并用藥/不恰當(dāng)?shù)乃幬镏委?，包括DLT觀察期間因右肩疼痛服氨酚羥考酮片,因咳嗽加用復(fù)方甘草片治療等。⑥血樣處理不當(dāng)，包括PK采血后離心時(shí)間超時(shí)；未及時(shí)放入低溫冰箱；血樣丟失。⑦SAE漏報(bào)/晚報(bào)，包括SAE總結(jié)報(bào)告漏報(bào)；SAE報(bào)告報(bào)至CFDA，未及時(shí)報(bào)告至倫理委員會(huì)。

倫理審查：經(jīng)會(huì)議討論，機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(Institutional Review Board，IRB)認(rèn)為上述研究實(shí)施過程中方案違背發(fā)生頻次高，違背事件嚴(yán)重違反方案規(guī)定及GCP原則。為保護(hù)受試者安全與權(quán)益、保證臨床研究質(zhì)量，審查決定為：暫停已批準(zhǔn)的研究并對研究實(shí)施情況進(jìn)行實(shí)地訪查。

案例分析：實(shí)地訪查發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)目入組28例受試者，除了篩選失敗的5例受試者，剩下的每一例受試者都有不同情況的方案違背發(fā)生。在實(shí)地訪查中訪查人員通過與研究團(tuán)隊(duì)各方人員進(jìn)行有效溝通、訪談，發(fā)現(xiàn)該研究團(tuán)隊(duì)對于違背報(bào)告處理措施中描述的研究者培訓(xùn)、錯(cuò)發(fā)劑量藥物的隔離處理并未得到落實(shí)；研究中的知情同意管理、樣本處理記錄、監(jiān)察記錄存在重大缺陷。鑒于以上訪查結(jié)果，IRB分析該研究方案違背發(fā)生的主要原因在于：第一，主要研究者管理意識(shí)薄弱，研究團(tuán)隊(duì)人員GCP知識(shí)欠缺。第二，方案設(shè)計(jì)中部分檢查與訪視時(shí)間窗的設(shè)置，在實(shí)際操作中實(shí)施困難。第三,臨床研究管理機(jī)構(gòu)與第三方監(jiān)察未落實(shí)到位。因此,針對這些原因，IRB提出進(jìn)一步改進(jìn)措施：首先，召開多方會(huì)議，加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)溝通，包括研究者、申辦方、臨床研究監(jiān)察員、協(xié)調(diào)員、研究護(hù)士、藥物臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)。要求研究者/申辦方清晰試驗(yàn)流程、明確各方人員職責(zé)，提供每一例違背對該受試者的安全與權(quán)益的影響及對試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性與科學(xué)性的影響的分析報(bào)告。其次，研究團(tuán)隊(duì)人員重新參加由CFDA組織的GCP現(xiàn)場培訓(xùn)。最后，要求該申辦方對在本機(jī)構(gòu)開展的所有臨床研究進(jìn)行自查，對研究質(zhì)量及受試者安全進(jìn)行匯報(bào)，加強(qiáng)監(jiān)察頻率及質(zhì)量。

1.2 案例2

事件簡述：該項(xiàng)目進(jìn)展報(bào)告遲遞交，且在遲遞交期間入組新的受試者，發(fā)生SAE、方案違背。

倫理審查：經(jīng)會(huì)議討論，IRB認(rèn)為該項(xiàng)目未按GCP要求及時(shí)遞交研究進(jìn)展報(bào)告，對發(fā)生的方案違背事件過程描述不清，處理措施不全面，為保護(hù)受試者安全及權(quán)益，審查決定為：暫停已批準(zhǔn)的研究，對項(xiàng)目實(shí)施情況進(jìn)行實(shí)地訪查。

案例分析：該項(xiàng)目由于研究團(tuán)隊(duì)人員發(fā)生更替未能及時(shí)遞交進(jìn)展報(bào)告，監(jiān)察員發(fā)現(xiàn)后補(bǔ)遞交，在材料受理過程中，倫理辦公室即提醒研究者停止進(jìn)一步篩選新的病例。在實(shí)地訪查中，IRB通過調(diào)閱受試者病歷，對遲遞交期間發(fā)生的SAE、方案違背事件核查受試者安全是否受到影響，處理措施是否合理。訪查中,IRB還發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目研究方案、知情同意書中對禁用藥、慎用藥表述過于含糊不清，增加研究者在實(shí)際工作中臨床判斷的難度,致用藥不當(dāng)導(dǎo)致多例持續(xù)方案違背。鑒于以上訪查結(jié)果，IRB分析該違背發(fā)生的主要原因在于研究方案設(shè)計(jì)中對禁用藥物描述含糊不清，對研究者的方案培訓(xùn)與溝通不足，對受試者在院外口服研究藥物的注意事項(xiàng)宣教欠缺。因此，IRB提出進(jìn)一步改進(jìn)措施：第一，修訂研究方案及知情同意書，并在受試者日記卡中增加標(biāo)注方案禁用藥及服藥注意事項(xiàng)。第二，加強(qiáng)對研究者的培訓(xùn)，包括對方案的培訓(xùn)及GCP的培訓(xùn)，提升研究團(tuán)隊(duì)對I期臨床研究受試者保護(hù)的意識(shí)。第三，加強(qiáng)對受試者宣教的管理，增加試驗(yàn)的依從性。

2 方案違背審查策略討論

對于方案違背的定義和區(qū)分有不同的觀點(diǎn)，其記錄及報(bào)告的過程，在不同的試驗(yàn)方案或不同的申辦方，要求也不盡相同[2]。區(qū)分不同表現(xiàn)形式、不同性質(zhì)的方案違背,采取有效的倫理審查策略，提出針對性的改進(jìn)措施，有利于幫助研究者提升GCP意識(shí)，增強(qiáng)對方案的遵從性，真正落實(shí)受試者權(quán)益保護(hù)，提升臨床研究的質(zhì)量。

2.1 方案違背的表現(xiàn)形式

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)規(guī)定：任何有意或無意偏離或違反GCP原則和倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案的行為，都叫作方案偏離 (protocol deviation,PD)或方案違背(protocol violation,PV)。在上述案例及CFDA數(shù)據(jù)核查反饋報(bào)告中表明方案違背在具體的臨床研究中形式復(fù)雜多樣，包括對方案遵從性的違背，對GCP原則及受試者安全性核心精神的違背，主要表現(xiàn)為:檢查/訪視超窗；檢查漏做，或未能按時(shí)進(jìn)行研究終點(diǎn)的有效性評估，或遺漏方案規(guī)定的安全性檢查；納入了不符合入、排標(biāo)準(zhǔn)的受試者；給予方案禁止的合并用藥；給予錯(cuò)誤的治療或劑量；試驗(yàn)藥物管理不當(dāng)；檢測樣本處理不當(dāng)；任何偏離研究特定的程序或評估，如知情同意過程或知情同意書的簽署不當(dāng),符合出組標(biāo)準(zhǔn)而未讓受試者退出，讓受試者長時(shí)間暴露于無效治療等。上述違背，如果影響受試者安全與權(quán)益，影響研究數(shù)據(jù)質(zhì)量完整性與科學(xué)性，稱之為重大的方案違背[3-4]。

2.2 方案違背的發(fā)現(xiàn)及倫理申報(bào)

根據(jù)人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)GCP E3規(guī)定：凡是發(fā)生重大方案違背，如納入了不符合入、排標(biāo)準(zhǔn)的受試者，給予錯(cuò)誤治療或合并的禁用藥等；違反GCP原則，可能對受試者的權(quán)益/健康，以及科學(xué)性造成顯著影響的情況；方案規(guī)定的其他需要報(bào)告的違背方案，申辦者/監(jiān)察員/研究者應(yīng)提交違背方案報(bào)告。對于緊急條件下為排除對試驗(yàn)受試者的即刻危險(xiǎn)，研究者可在機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)前偏離或修改試驗(yàn)方案，事后應(yīng)以“違背方案報(bào)告”的方式，向IRB報(bào)告偏離或改變實(shí)驗(yàn)方案的情況及原因，必要時(shí)提交試驗(yàn)方案修訂/增補(bǔ)案。在向倫理申報(bào)時(shí)，申辦者和/或研究者應(yīng)就事件的原因、影響及處理措施予以說明。申辦者和/或研究者及時(shí)、規(guī)范的報(bào)告有助于提供更準(zhǔn)確完整的信息以便倫理委員會(huì)審查，從而更好地維護(hù)受試者權(quán)益和保證研究的科學(xué)性[5]。

2.3 方案違背倫理審查

2.3.1 審查方式

根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(第11號(hào)令),結(jié)合倫理審查指導(dǎo)原則中對會(huì)議審查與快速/簡易審查的定義，本中心IRB對于嚴(yán)重的方案違背，或持續(xù)方案違背，或研究者不配合監(jiān)察/稽查，或?qū)`規(guī)事件不予已糾正的違背事件采取會(huì)議審查的方式；必要時(shí)，如在研究過程中出現(xiàn)重大或嚴(yán)重問題，危及受試者安全時(shí)召開緊急會(huì)議審查；對于方案規(guī)定的其他需要報(bào)告的方案違背采取快速/簡易審查的方式。11號(hào)令中規(guī)定對已批準(zhǔn)的研究，應(yīng)指定委員進(jìn)行跟蹤審查，跟蹤審查的委員不得少于2人。因此，本中心IRB采取由原主審委員(不少于2名)進(jìn)行方案違背的持續(xù)審查，以保證對項(xiàng)目的清楚理解與持續(xù)、高效審查。

2.3.2 審查要點(diǎn)

在《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理管理規(guī)范》中，對于方案違背的審查作了較為具體的描述：IRB應(yīng)根據(jù)方案違背事件的性質(zhì)，影響范圍、程度，審查該事件對受試者安全與權(quán)益的影響。應(yīng)審查該事件產(chǎn)生的后果，是否給受試者造成了不必要的風(fēng)險(xiǎn)，是否侵害了受試者的知情權(quán)；研究對科學(xué)性所產(chǎn)生的影響，是否影響數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性，是否影響研究結(jié)果的可靠性。

在上述案例1、2中，對于受試者的風(fēng)險(xiǎn),尤其是對安全性評價(jià)/檢查未確認(rèn)，藥物錯(cuò)服/漏服等事件中，本中心IRB通過實(shí)地訪查調(diào)閱病例與現(xiàn)場訪談，對受試者進(jìn)行了逐例確認(rèn)，并核查處理措施的合理性，包括研究者對受試者繼續(xù)參加研究還是退出研究的決定是否合理。同時(shí)，IRB還考慮了違背事件所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對研究科學(xué)性的影響，后續(xù)處理措施能否滿足研究的科學(xué)性要求，包括要求申辦方出具獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)對數(shù)據(jù)的判定，對數(shù)據(jù)是否應(yīng)該剔除或可以納入統(tǒng)計(jì)給予合理的說明。

2.3.3 審查決定及改進(jìn)措施

倫理審查的決定一般分為：同意；作必要修正后同意；作必要修正后重審；終止或暫停已批準(zhǔn)的研究。對于方案違背審查決定，探尋違背發(fā)生的根本原因，提出有效的改進(jìn)建議是避免類似違背事件再次發(fā)生的重要因素。

在上述案例中，本中心IRB不僅通過會(huì)議審查邀請研究者進(jìn)行現(xiàn)場答辯，對于重大、有疑義的事件還充分發(fā)揮實(shí)地訪查的效能，通過訪談現(xiàn)場人員、查閱相關(guān)文件、觀察試驗(yàn)實(shí)施的過程等，深入探尋方案違背發(fā)生的根本原因，包括：一，方案設(shè)計(jì)的缺陷：如入、排標(biāo)準(zhǔn)定義不明晰，評價(jià)指標(biāo)設(shè)置不嚴(yán)謹(jǐn)；訪視窗、流程設(shè)計(jì)考慮欠周，實(shí)際操作難以完成；檢查項(xiàng)目及時(shí)間間隔設(shè)置不合理等。二，研究者GCP意識(shí)薄弱：研究者對GCP培訓(xùn)、方案培訓(xùn)不重視，造成對方案的不遵從；主要研究者缺乏管理意識(shí)，在試驗(yàn)實(shí)施過程中，人員安排及穩(wěn)定性欠考慮，流程不清，職責(zé)不分，操作中某些環(huán)節(jié)過度依賴臨床研究監(jiān)察員或協(xié)調(diào)員,各方溝通機(jī)制不健全，知情同意過程執(zhí)行不力，對受試者依從性預(yù)判不足，宣教欠缺。三，研究管理機(jī)構(gòu)或第三方監(jiān)察不到位：研究管理機(jī)構(gòu)在臨床研究立項(xiàng)審查及項(xiàng)目日常質(zhì)控環(huán)節(jié)，對方案中要求的必要研究條件、人員資質(zhì)、實(shí)驗(yàn)室設(shè)施及管理沒有充分的預(yù)估與持續(xù)監(jiān)管。第三方監(jiān)察人員未能很好接受培訓(xùn)，GCP基本原則、研究方案未能很好理解；未能保證適合的監(jiān)察頻率；每次訪視監(jiān)察目的及內(nèi)容不明確或未能清楚記錄；發(fā)現(xiàn)問題未及時(shí)上報(bào)或未能采取適合的溝通機(jī)制落實(shí)相關(guān)改進(jìn)措施。

針對違背產(chǎn)生的原因進(jìn)行全面分析，IRB提出合理的建議，如上述案例1，2中，針對研究方案中試驗(yàn)流程不明晰，訪視窗的設(shè)計(jì)在實(shí)際操作中難以實(shí)施，合并用藥、慎用藥表述含糊不清的情形，倫理委員會(huì)可建議：修改研究方案和/或知情同意書。并在完成修改報(bào)倫理審批后及時(shí)通知受試者重新獲取知情同意書；針對主要研究者管理意識(shí)薄弱，研究團(tuán)隊(duì)人員GCP知識(shí)欠缺，倫理委員會(huì)可建議：加強(qiáng)研究者與團(tuán)隊(duì)的GCP與方案的培訓(xùn)，并在整個(gè)研究過程中保持持續(xù)貫穿與良好的分工協(xié)作；針對上述如無須住院、口服藥物的研究，由于受試者依從性差所致的方案違背，倫理委員會(huì)可建議：研究者應(yīng)加強(qiáng)對受試者的宣教管理，包括充分的知情同意過程，簡潔、易懂的受試者材料，或定期的患者教育活動(dòng)；針對特別重大的方案違背，倫理委員會(huì)可采取通報(bào)醫(yī)院相關(guān)職能部門，如：臨床研究管理委員會(huì)、臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、科研處、醫(yī)務(wù)處等協(xié)作管理，以采取進(jìn)一步措施對實(shí)施的研究進(jìn)行多角度、全過程監(jiān)管，切實(shí)落實(shí)受試者權(quán)益保護(hù)。

3 總結(jié)

綜上所述，方案違背涉及臨床研究的各個(gè)階段、各項(xiàng)環(huán)節(jié)，有時(shí)難以避免。IRB采取適合的審查策略分清方案違背的表現(xiàn)形式、性質(zhì)及其發(fā)生的根本原因，強(qiáng)調(diào)各部門、各方人員各司其職，提出并落實(shí)有效改進(jìn)措施，對避免方案違背的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用。此外，通過學(xué)習(xí)相關(guān)法規(guī)，借鑒持續(xù)跟蹤審查制度的建設(shè)實(shí)踐[6-7]，積累代表性案例經(jīng)驗(yàn)，有利于進(jìn)一步豐富、完善倫理審查策略，最終為落實(shí)受試者權(quán)益、新藥研發(fā)獲得科學(xué)可信的研究結(jié)果保駕護(hù)航。