李正起

義馬煤業(yè)集團(tuán)股份有限公司總醫(yī)院普外科 (河南 義馬， 472300)

肝硬化門(mén)靜脈血栓形成(PVT)是指肝硬化患者在門(mén)靜脈系統(tǒng)(門(mén)靜脈主干、腸系膜上下靜脈、脾靜脈)形成的血栓，是肝硬化失代償期常見(jiàn)并發(fā)癥之一[1]。國(guó)外學(xué)者研究報(bào)道顯示，肝硬化合并肝癌患者經(jīng)彩色多普勒超聲檢測(cè)PVT發(fā)生率為10%～25%，而PVT臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，且不同患者之間臨床差別比較大，不同學(xué)者報(bào)道PVT發(fā)生率差別較大，這主要與PVT形成的時(shí)間、血栓部位及血管阻塞程度等因素有關(guān)[2]。近年來(lái)，研究報(bào)道顯示，肝硬化合并PVT抗凝治療手段包括維生素K拮抗劑(VKA)和低分子肝素(LMWH)[3]。有臨床研究報(bào)道顯示，VKA治療肝硬化合并PVT患者并不能真實(shí)、準(zhǔn)確反映患者凝血情況，且VKA治療患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于LMWH治療，因此，對(duì)于VKA治療療效仍存在一定爭(zhēng)議[4]。目前，在治療肝硬化合并PVT的研究中，部分研究報(bào)道依諾肝素治療肝硬化合并PVT具有較好療效和安全性，但缺乏對(duì)不同劑量依諾肝素治療的比較[5]。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)推薦肝硬化合并PVT治療指南：依諾肝素治療PVT的兩種劑量，即每12 h皮下注射1.0 mg和每24 h皮下注射1.5 mg/kg，而目前關(guān)于依諾肝素治療肝硬化合并PVT的最佳劑量研究結(jié)論還需要大量樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)[6]。本研究通過(guò)觀察兩種劑量依諾肝素抗凝治療肝硬化合并PVT的臨床療效及安全性，探討依諾肝素治療肝硬化合并PVT的最佳治療劑量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 92例患者為2013年8月至2016年7月我院普外科收治的肝硬化合并PVT患者，所有患者根據(jù)肝穿刺活檢病理檢查、肝功能、肝纖維化指標(biāo)檢查及影像學(xué)檢查均符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南(AASLD)[7]關(guān)于乙肝相關(guān)性肝硬化合并PVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除凝血功能障礙；肝功能Child-Pugh分級(jí)A～B；無(wú)血液病史，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化合并肝臟原發(fā)性惡性腫瘤；既往脾臟手術(shù)史；酒精性肝硬化，自身免疫性肝病或代謝性肝?。毁Y料不全者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組和B組，每組46例，A組患者男32例，女14例，平均年齡(52.47±8.14)歲，阻塞程度，完全PVT 6例，部分PVT 40例；B組患者男30例，女16例，平均年齡(53.24±7.69)歲，阻塞程度，完全PVT 7例，部分PVT 39例。兩組患者治療前一般資料比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

1.2 方法 詳細(xì)記錄兩組患者的人口學(xué)資料(包括性別、年齡、住院時(shí)間等)、既往基礎(chǔ)疾病史及家族史、手術(shù)史、肝硬化病因、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、肝功能、腎功能等)、影像學(xué)檢查(腹部彩色多普勒、腹部CT、MRI等)。經(jīng)常規(guī)胃鏡檢查對(duì)于存在食管靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的，在抗凝前先進(jìn)行內(nèi)鏡下套扎治療，并服用非選擇性β-受體阻滯劑預(yù)防再出血。A組患者采用每12h皮下注射依諾肝素(商品名：克賽，賽諾菲安萬(wàn)特(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090094)1 mg/kg，B組患者采用每24h皮下注射依諾肝素1.5 mg/kg，抗凝治療期間禁止采用雙抗血小板、細(xì)胞色素P-4503A4和P-糖蛋白抑制劑，阿司匹林服用劑量≤165 mg/d。通過(guò)住院期間觀察、出院后電話或短信等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪調(diào)查了解預(yù)后情況，包括死亡、再入院及影像學(xué)復(fù)查血栓變化情況等。以患者初診時(shí)間為起點(diǎn)，患者死亡或至2016年07月31日為研究終點(diǎn)。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 肝功能Child-Pugh分級(jí)[8]：其評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括：肝性腦病、腹腔積液、血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間，采用3級(jí)計(jì)分，總分15分，A級(jí)為5～6分，B級(jí)為7～9分，C級(jí)為10～15分，分?jǐn)?shù)越高表示肝功能越差?？鼓磻?yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)[9]：PVT完全再通指影像學(xué)可見(jiàn)PVT消失，門(mén)靜脈血流完全恢復(fù)；PVT部分再通指：PVT體積比抗凝治療前減少>50%；抗凝無(wú)反應(yīng)：治療后PVT體積無(wú)減少甚至增加、蔓延到其他部位等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的表示為中位數(shù)，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比進(jìn)行表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況 見(jiàn)表1。兩組患者治療前在Child-pugh評(píng)分、膽紅素、肌酐、國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)化比率、血小板計(jì)數(shù)、腹腔積液、食管靜脈曲張等方面比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者Child-pugh評(píng)分、膽紅素和肌酐含量較治療前顯著升高(P<0.05)，而腹腔積液和食管靜脈曲張人數(shù)較治療前顯著降低(P<0.05)，且兩組間比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者抗凝治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況 見(jiàn)表2。B組患者在相關(guān)出血事件發(fā)生率為28.26%，顯著高于A組8.70%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者在相關(guān)臨床事件、門(mén)靜脈海綿樣變比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

與本組治療前比較，△P<0.05

表2 兩組患者抗凝治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [n(%)]

與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

肝硬化合并PVT患者往往存在明顯出血性?xún)A向，如胃食管靜脈曲張破裂出血等，臨床醫(yī)師在選擇抗凝治療時(shí)需要全面考慮各種因素，如血栓分期、是否有自身凝血功能障礙或其他基礎(chǔ)疾病等，因此抗凝治療在臨床應(yīng)用中存在一定爭(zhēng)議[10]。LMWH和VKA作為臨床上常用抗凝藥物，各有利弊，LMWH需要經(jīng)皮下注射，患者出院后依從性較低，不利于長(zhǎng)期維持治療，而VKA為口服藥物，易于被患者接受，出院后依從性較高，但患者服用VKA時(shí)需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，并根據(jù)其值范圍調(diào)整藥物劑量，而對(duì)于凝血功能存在異?；颊撸茈y準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率[11,12]。而近年來(lái)研究報(bào)道顯示，在抗凝藥物治療中，單用VKA在治療期間出現(xiàn)出血不良事件的概率顯著高于單用LMWH，說(shuō)明肝硬化合并PVT患者以LMWH治療具有一定安全性及有效性。國(guó)外學(xué)者Villa等[13]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予劑量為4000 IU/d依諾肝素能夠預(yù)防肝硬化患者PVT形成，且能夠降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能夠降低肝硬化失代償發(fā)生率和死亡率。本研究結(jié)果顯示，依諾肝素能夠有效治療PVT，且PVT完全/部分再通率為81.52%，且同時(shí)伴隨肝功能Child-pugh評(píng)分改善，治療期間無(wú)腸梗死及食管靜脈曲張破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

抗凝藥物治療肝硬化合并PVT作用機(jī)制可能為：抗凝血因子通過(guò)抑制血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及星狀細(xì)胞的促肝纖維化作用，達(dá)到預(yù)防或治療血栓的目的，同時(shí)能夠延緩肝硬化本身的病程，改善患者預(yù)后[14]。VKA和LMWH治療肝硬化合并PVT均具有良好的再通率，黃誠(chéng)等[15]研究顯示，VKA治療肝硬化合并PVT完全再通率為29%，部分再通率為41%。Amitrano等[16]學(xué)者研究表明，LMWH治療肝硬化合并PVT后患者PVT完全再通率為33%，PVT部分再通率為50%，且未增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果提示每12 h注射1.0 mg/kg依諾肝素和每24 h注射1.5 mg/kg依諾肝素均能有效治療肝硬化合并PVT。同時(shí)兩種治療方法中均有部分患者對(duì)抗凝治療無(wú)反應(yīng)，既往研究報(bào)道顯示，大部分肝硬化合并PVT患者經(jīng)抗凝治療能夠獲得顯著改善，但也有部分患者對(duì)抗凝無(wú)應(yīng)答。因此，臨床建議對(duì)抗凝治療無(wú)應(yīng)答患者，應(yīng)繼續(xù)抗凝以防止血栓進(jìn)一步發(fā)展，特別是對(duì)于肝硬化合并PVT需要肝移植患者。出血是抗凝治療期間常出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，周磊等[17]對(duì)39例肝硬化合并PVT患者進(jìn)行5700IU/d那曲肝素抗凝治療，治療期間3人出現(xiàn)上消化道出血，2人鼻腔出血。王中峰等[18]研究發(fā)現(xiàn)，35例抗凝治療的患者在治療期間1人出現(xiàn)腦出血，2人出現(xiàn)血尿癥狀。本研究結(jié)果說(shuō)明每12h注射1.0mg/kg依諾肝素治療肝硬化合并PVT較每24h注射1.5mg/kg依諾肝素具有較低非食管靜脈曲張出血發(fā)生率。

綜上所述，每12h注射1.0mg/kg依諾肝素和每24h注射1.5mg/kg依諾肝素均能有效治療肝硬化合并PVT，從而顯著改善患者肝功能，且前者非食管靜脈曲張出血發(fā)生率較低。考慮到本研究樣本數(shù)量較少，對(duì)于肝硬化合并PVT預(yù)防性抗凝治療的研究缺乏系統(tǒng)性探討，其安全性、適應(yīng)人群、藥物及劑量的選擇、療程等方面仍需要進(jìn)一步大量研究。