王端端 陳月橋 毛德文 寧碧泉 王挺帥

1.廣西河池市南丹縣人民醫(yī)院 (廣西 南丹， 547200) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

慢性乙型肝炎(CHB)患者在我國(guó)約為2000萬(wàn)例[1]。西藥抗病毒治療主要以核苷類藥物及干擾素為主，但療程較長(zhǎng)、易耐藥、易反彈，停藥困難，副作用多，療效不甚滿意，部分患者因此終止治療[2]。合理運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療方案，發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療CHB已成為我國(guó)醫(yī)學(xué)界治療CHB的重要方法之一。本研究觀察逍遙散聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療CHB的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者60例，均為2015年11月至2016年12月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科及南丹縣人民醫(yī)院中醫(yī)科的CHB患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組30例和對(duì)照組30例。試驗(yàn)組中男18例，女12例；年齡(22～38)歲，平均26歲。對(duì)照組中男17例，女13例；年齡(23～39)歲，平均25歲。兩組患者在性別、 年齡、病情、病程方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①自愿作為受試對(duì)象，并能接受治療藥物；②年齡在18～65歲范圍內(nèi)；③臨床診斷符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)；④中醫(yī)辨證符合“肝郁脾虛證”辨證標(biāo)準(zhǔn)。⑤均為干擾素類藥物初治的CHB患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>65歲；②合并其他肝炎病毒或HIV感染；③未能控制的自身免疫性疾病者；④肝硬化失代償期或肝癌患者；⑤合并嚴(yán)重感染、心血管疾病、肺腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑥有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等精神病史者；⑦妊娠、哺乳期婦女及對(duì)觀察藥物過(guò)敏者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的CHB防治指南(2015年更新版)[3]，即兼?zhèn)淙缦?項(xiàng)：①血清HBsAg(+)且持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；②血清HBeAg(+)且持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；③血清HBV DNA 陽(yáng)性：近3個(gè)月內(nèi)至少2 次>5.0 log10拷貝/ml；④2×ULN ≤ALT持續(xù)升高<10×ULN；⑤TBil<2×ULN。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)肝郁脾虛證辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定：主癥：①胃脹痛或脅肋脹痛；②腹脹；③食少、痞滿、納差；④便溏不爽。次癥：①情緒抑郁或急躁易怒；②善太息；③腸鳴矢氣；④腹痛即瀉，瀉后痛減;⑤舌苔白或膩，脈弦或細(xì)。主證3項(xiàng)加次證2項(xiàng)結(jié)合舌脈即可確診。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)治療：①護(hù)肝降酶抗炎治療；甘草酸二銨注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)生產(chǎn))150mg/次/d，異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)生產(chǎn))200mg/次/d，注射用復(fù)方甘草酸苷(西安利君制藥有限公司生產(chǎn))100mg/次/d。以上藥物療程4～8周，視病情而定；②抗病毒治療：重組人干擾素α-2b (凱因益生藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20000012)500萬(wàn) IU，皮下注射，1次/d，半個(gè)月后改為隔天1次，治療24周為1個(gè)療程。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用逍遙散加減：白芍30g，白術(shù)、茯神各20g，黨參15g，香附、郁金、陳皮、當(dāng)歸各9g，生姜、薄荷各3g，柴胡、甘草各5g。隨癥加減，1劑/d，水煎200ml，早晚分2次服用，飯后半小時(shí)服(中藥湯劑由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院煎藥室提供)。治療24周為1個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) ①肝功能檢查：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)；②血清HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAg、HBcAb；HBV DNA；③中醫(yī)癥狀改善情況；④不良反應(yīng)發(fā)生情況。HBV標(biāo)志物及生化指標(biāo)分別于4周、12周、24周檢測(cè)1次，以治療24周后結(jié)果為參考依據(jù)；中醫(yī)癥狀計(jì)分于治療前后各記1次，以無(wú)、輕度、中度、重度各記0、1、2、3分計(jì)算。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 抗病毒治療應(yīng)答判定 標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[3]：①HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg消失、HBeAb出現(xiàn)且HBV DNA定量<2.5 log10拷貝/ml；②HBV DNA陰轉(zhuǎn)：HBV DNA 定量<2.5log10拷貝/ml，③ALT復(fù)常：ALT<1.0×ULN。判斷標(biāo)準(zhǔn)：①完全應(yīng)答：兼?zhèn)渖鲜?項(xiàng)中HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常全部條件；②部分應(yīng)答：僅達(dá)上述3 項(xiàng)中的1或2項(xiàng)；③無(wú)應(yīng)答：未達(dá)到以上任何1項(xiàng)者。

1.6.2 臨床療效判定 參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]。①治愈:主要癥狀消失，肝脾腫大消失或回縮，肝區(qū)無(wú)明顯叩痛，肝功能恢復(fù)正常，HBsAg，HBeAg，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)；②顯效:主要癥狀基本消失，肝脾回縮且無(wú)明顯壓痛，肝功能恢復(fù)正常，HBV標(biāo)志物有改善；③有效:主要癥狀改善或消失，肝脾腫大回縮，肝功能改善，但HBV標(biāo)志物無(wú)明顯變化；④無(wú)效:各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改變或惡化，臨床癥狀無(wú)改變或加重。

2 結(jié)果

2.1 病例脫落情況 試驗(yàn)組有1例因不能耐受發(fā)熱而放棄治療，1例失訪；對(duì)照組有3例因外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L難以糾正而放棄治療；1例失訪。所有失訪患者均以最后1次檢查結(jié)果作為觀察指標(biāo)。

2.2 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

與本組治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候量化積分情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候量化積分比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.4 兩組患者治療前后HBV標(biāo)志物變化情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后HBV標(biāo)志物變化比較 [n(%)]

與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.5 兩組患者治療后抗病毒應(yīng)答情況 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者病毒學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答情況比較 [n(%)]

與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.6 兩組患者臨床療效 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

與對(duì)照組比較，△P<0.05

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見(jiàn)表6。

表6 兩組患者主要不良反應(yīng)發(fā)生比較 [n(%)]

與對(duì)照組比較，△P<0.05

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱本病為“肝著”，主要為正氣不足、外感濕熱疫毒所致。正虛是發(fā)病的基礎(chǔ)，濕熱疫毒是發(fā)病的外因，病理基礎(chǔ)可概括為郁、濕、熱、毒、痰、瘀、虛。急性期因失治、誤治則導(dǎo)致病情更為復(fù)雜，遷延不愈。其病位在肝，涉及膽、脾、腎多臟。病機(jī)主要是肝郁氣滯、肝病傳脾及肝腎陰虧、脾腎陽(yáng)虛是必然演變過(guò)程[5]。筆者研究的證型為肝郁脾虛型，其病因病機(jī)主要為正氣不足、外感濕熱疫毒，損傷肝臟，導(dǎo)致肝臟氣機(jī)郁滯，橫逆犯脾，繼而導(dǎo)致脾臟受損，形成肝郁脾虛，出現(xiàn)脅肋脹痛，噯氣食少，情志抑郁，倦怠乏力，口干口苦，惡心、厭食油膩，腹痛腹瀉，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉弦等癥狀。因此疏肝解郁，養(yǎng)血健脾是治療大法。逍遙散作為祖國(guó)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典方劑，用于治療CHB療效顯著，目前已明確逍遙散具有抗抑郁、保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫功能、抗肝纖維化等作用[6]。方中柴胡疏肝解郁，調(diào)達(dá)肝氣為君藥；當(dāng)歸甘辛苦溫，養(yǎng)血活血；白芍酸苦微寒，養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急，為臣藥；白術(shù)、茯苓健脾去濕，使運(yùn)化有權(quán)、氣血有源，甘草益氣補(bǔ)中、緩肝之急為佐藥；少許薄荷，疏散郁遏之氣，透達(dá)肝經(jīng)郁熱；香附、郁金理氣活血化瘀；生姜溫胃和中為使藥。筆者在本方中用黨參，配伍茯苓、白術(shù)、甘草為四君子湯，目的在于加強(qiáng)健脾益氣之功；加用陳皮以加強(qiáng)疏肝理氣之功，少量香附、郁金能理氣兼活血化瘀，體現(xiàn)了治病防變的理念。全方共奏疏肝解郁、健脾益氣之功效。

重組人干擾素α-2b作為干擾素的一種，是目前治療CHB的藥物之一，具有療程相對(duì)固定，相對(duì)年輕的患者或期望短期完成治療的患者及初次接受抗病毒治療的患者可優(yōu)先考慮使用。目前研究表明，單用干擾素抗病毒治療效果不甚滿意，而且并發(fā)一部分不良反應(yīng)。因此筆者采用逍遙散加減聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療CHB，通過(guò)研究可知，治療24周后，試驗(yàn)組患者在中醫(yī)證候積分情況、肝功能改善、HBV標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)及HBV DNA 應(yīng)答率等方面均優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，這提示中藥在治療CHB方面發(fā)揮了獨(dú)特作用，觀察發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是試驗(yàn)組還是對(duì)照組，其病毒學(xué)應(yīng)答率及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均低于使用核苷類藥物者，且其費(fèi)用較高(相對(duì)于核苷類藥物)，24周后如果無(wú)效則仍然需要使用核苷類藥物進(jìn)行抗病毒治療，這是使用干擾素面臨的另一個(gè)主要問(wèn)題，因此臨床運(yùn)用干擾素須要嚴(yán)格把握其適應(yīng)癥，權(quán)衡利弊，做好溝通工作，力爭(zhēng)給患者采取最適合的治療方案。