張小剛，金 麗，劉曉宏，朱欣彥，翟曉波，劉 菲*，馬雅斌*

0 引言

高血壓是一種慢性非傳染性疾病，長期高血壓可以引起諸多并發(fā)癥，如腦卒中、心臟病、腎臟病、動脈粥樣硬化、眼底病等。其患病率較高，致殘率、致死率高，疾病負擔重。近年來，高血壓對心、腦、腎等靶器官損害的研究及醫(yī)藥學的大量宣傳，使公眾對高血壓的知曉率、治療率、控制率逐步提高。但降血壓藥物對臟器功能如腎等會造成損傷。在不能立即判斷癥狀是原發(fā)疾病引起還是藥物引起的情況下,臨床藥師更應關(guān)注藥物對疾病的影響，包括有效性和可能對人體的不利影響，用臨床思維和藥學思維進行鑒別。本文以1例高血壓合并腎功能異常的患者為例，分析腎功能異常原因，優(yōu)化高血壓藥物治療方案。

1 臨床資料

患者，男，56歲,體重60 kg。因“間斷性中上腹痛伴背痛半年”于2017年11月23日入院。2017年5月患者出現(xiàn)中上腹痛伴背痛，腹痛呈針刺樣痛，背痛為鈍痛，平臥位較為明顯，無其他不適。我院胃鏡(2017年5月17日)顯示，十二指腸球部充血，下壁見0.5 cm×0.5 cm黏膜下隆起，頂端充血。之后患者自覺疼痛好轉(zhuǎn)。同年10月，患者再次出現(xiàn)上述癥狀，較前有所加重，外院超聲內(nèi)鏡(2017年11月13日)提示，十二指腸球部隆起灶、十二指腸降段乳頭對側(cè)隆起灶，考慮囊腫可能。今患者再次就診我院，腹部B超示：脂肪肝，慢性膽囊炎并膽囊息肉樣病變，上腹部局限性回聲，胰腺MT？左腎囊腫。入院查體：體溫36.3 ℃，呼吸19次/min，脈搏100次/min，血壓139/84 mmHg。腹平軟，輕壓痛，余無明顯陽性體征。既往史：高血壓病史1年，血壓最高220/110 mmHg，目前口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪片1片qd，血壓控制于130/80 mmHg；否認其他疾病及手術(shù)外傷史；否認藥物及食物過敏史；吸煙史30余年，18支/d，戒煙2年；否認長期大量飲酒史。入院診斷：①腹痛待查：胰腺MT?②高血壓病3級

2 治療過程

入院后完善檢查，初始給予氯沙坦鉀氫氯噻嗪片降壓(d1～d7)及鎮(zhèn)痛治療。入院第2天：查體：脈搏92次/min,血壓135/82 mmHg。輔助檢查：血常規(guī)中，紅細胞比積測定(HCT)32.7(40～50)%；腎功能中，尿酸(BUA)518(203～417)μmol/L,肌酐(Scr)189(58～110)μmol/L,尿素氮(BUN)14.90(3.1～8.0)mmol/L;血淀粉酶(AMY)395(30～110)U/L。

入院第4天，血常規(guī):HCT 36.9%，AMY 344 U/L；腎功能：BUN 15.95 mmol/L，BUA 519 μmol/L,Scr 196 μmol/L；心電圖：竇性心動過速心率高于正常范圍(HR>100次/min)。

入院第7天，AMY 203 U/L;中上腹部+肝膽胰管水成像(MRCP)：①胰腺體部惡性占位，考慮胰腺癌可能大，伴局部脾動靜脈受侵及胰源性門脈高壓改變；②腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；③膽囊炎。

藥師今日查房：建議將氯沙坦鉀氫氯噻嗪片調(diào)整為硝苯地平控釋片30 mg或氨氯地平片2.5 mg qd po+富馬酸比索洛爾片2.5 mg或琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg qd po，或單用福辛普利鈉片10 mg qd po(d7～d38)，臨床醫(yī)生接受后者。

藥師問診：追問病史及用藥史，患者2016年10月22日因“反復頭暈2個月，加重1 d”于我院住院治療，查體：血壓227/117 mmHg,心率110次/min。出院診斷：高血壓病3級，極高危組。住院過程中查腎功能：Scr 102 μmol/L，BUA 407 μmol/L，BUN 5.10 mmol/L；雙腎及腎血管彩超(2016年10月26日)提示，左側(cè)腎囊腫、雙側(cè)腎動脈血流通暢；腎上腺薄層CT增強(2016年11月2日)提示左側(cè)腎上腺體積增大，考慮增生可能、雙腎小囊腫。出院后帶藥：苯磺酸氨氯地平片、富馬酸比索洛爾片。半年前，降壓藥調(diào)整為氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，未聯(lián)用其他藥物。

入院第13天，腎功能：Scr 110 μmol/L,BUA 313 μmol/L,BUN 8.2 mmol/L。入院第27天，腎功能：Scr 99 μmol/L，BUA 310 μmol/L，BUN 7.7 mmol/L。入院第34天，腎功能：BUA 299 μmol/L,BUN 8.20 mmol/L,Scr 97 μmol/L。入院第38天，查體：血壓130/80 mmHg,心率92次/min。病情穩(wěn)定，予以帶藥出院?；颊呷朐呵昂椭委熯^程中腎功能的變化見圖1、圖2。

圖1 患者入院前及住院過程中肌酐和尿酸的變化

圖2 患者入院前及住院過程中尿素氮的變化

3 討論

3.1 該患者腎功能異常原因分析 患者入院后查腎功能BUA、Scr、BUN均有升高，其腎功能異常原因是原發(fā)疾病引起還是藥物引起，藥師進行了逐一分析。

疾病因素的排除：長期高血壓可使腎小球內(nèi)壓力增高，造成腎小球損害和腎微小動脈病變，致腎臟損害。一般在高血壓持續(xù)10～15年后出現(xiàn)腎損害?？刂聘哐獕嚎裳泳從I臟損害和慢性腎臟疾病的進展[1]?；颊?年前診斷為高血壓(3級)，當時腎功能(Scr 102 μmol/L，BUA 407 μmol/L，BUN 5.10 mmol/L)檢測正常，且在確診高血壓后即用藥物控制，血壓控制可，高血壓引起腎功能異常可能性較小?；颊?年前住院治療的雙腎及腎血管彩超提示，左側(cè)腎囊腫、雙側(cè)腎動脈血流通暢；腎上腺薄層CT增強提示，左側(cè)腎上腺體積增大，考慮增生可能、雙腎小囊腫?？梢耘懦I動脈狹窄或腎臟疾病引起腎功能的異常?；颊弑敬稳朐呵鞍肽瓿霈F(xiàn)腹部伴背部疼痛，查胃鏡和超聲內(nèi)鏡僅見十二指腸病變，當時可能已出現(xiàn)胰腺MT。本次入院初查腹部B超示：脂肪肝，慢性膽囊炎并膽囊息肉樣病變，上腹部局限性回聲，考慮胰腺MT可能，入院治療過程中查MRCP：胰腺體部惡性占位，考慮胰腺癌可能大，伴局部脾動靜脈受侵及胰源性門脈高壓改變。上述病變并不能引起腎功能的異常，除非胰腺MT并發(fā)急性重癥胰腺炎，可能引起腎功能異常[2-5]，但從患者入院初血淀粉酶2次高于正常上限3倍，其他臨床癥狀體征和影像學檢查不支持急性胰腺炎診斷，可以考慮排除；患者入院時未訴口干、頭暈，小便、血壓正常，BUN/Scr比值[6]<0.08，HCT低于正常下限，上述癥狀體征、查體及檢測指標均不能提示患者存在容量不足，可以排除容量不足引起腎功能的異常。

藥物因素：患者自1年前出院帶藥和本次住院前服用藥物，共有3種，即苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司)、富馬酸比索洛爾片(Merck KGaA,Darmstadt)、氯沙坦鉀氫氯噻嗪片[Merck Sharp&Dohme Ltd.(U.K.)],根據(jù)相應的說明書和查閱相關(guān)文獻，苯磺酸氨氯地平片、富馬酸比索洛爾片沒有引起腎功能異常的報道。氯沙坦鉀氫氯噻嗪片可引起腎功能的異常，此外，氯沙坦鉀氫氯噻嗪片為復方制劑，氯沙坦為血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，可以通過有效阻斷循環(huán)和組織中腎素血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素Ⅰ型受體，降低外周血管阻力，抑制反射性交感神經(jīng)激活，抑制腎小管對水鈉的重吸收，增加對心血管和腎臟的保護，但是ARB類藥物通過擴張腎小球出球小動脈的作用強于擴張腎小球入球小動脈，可使腎小球濾過壓降低，引起腎功能異常，尤其在伴有心衰、容量不足、腎動脈狹窄等的情況下更易發(fā)生；氫氯噻嗪通過干擾腎小管排泄尿酸和直接或間接加重腎血流動力學異常，致腎血流灌注量減少，腎小球濾過率降低而引起B(yǎng)UN、BUA、Scr升高。盡管氯沙坦可以降低尿酸，與氫氯噻嗪組成復方制劑，在降壓方面起到協(xié)同作用，在減少不良反應方面起到互補的作用，但氫氯噻嗪對腎功能的影響較氯沙坦大，在長期降壓的同時可能引起腎功能異常[7-11]，腎功能異常后尿酸逐漸增加，高尿酸又可影響高血壓。有研究指出,降低高尿酸可延緩高血壓的進展，同時指出高尿酸是高血壓的一個單獨誘發(fā)因子[12-13]。結(jié)合上述分析，該患者本次入院出現(xiàn)腎功能異常與半年前調(diào)整降壓藥有密切關(guān)系。

結(jié)合上述影響因素分析，藥師建議將降壓藥氯沙坦鉀氫氯噻嗪片調(diào)整為鈣離子拮抗劑(CCB)(病區(qū)藥房現(xiàn)有硝苯地平控釋片和苯磺酸氨氯地平片)聯(lián)合β受體阻滯劑(病區(qū)藥房現(xiàn)有富馬酸比索洛爾片、琥珀酸美托洛爾緩釋片)或單用福辛普利鈉片，臨床接受后者。

3.2 藥師藥學建議及分析 基于上述分析和建議，藥師對建議方案進行如下的綜合分析。

CCB+β受體阻滯劑的選擇：CCB類藥物幾乎適用于所有類型的高血壓患者，降壓效果明確，且對腎功能無影響，腎功能異常也無需調(diào)整劑量。目前本院病區(qū)藥房有硝苯地平控釋片和氨氯地平片，結(jié)合該患者血壓情況，可考慮任選其一。但該類藥物可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，反射性引起心動過速，該患者入院前后心率偏高，單用CCB類藥可能進一步加快心率，藥師建議加用β受體阻滯劑如富馬酸比索洛爾片或琥珀酸美托洛爾緩釋片，一方面β受體阻滯劑通過降低心率，減輕CCB類藥物加快心率的不良反應和降低患者本身偏快的心率，另一方面也可協(xié)同降壓。

CCB+β受體阻滯劑劑量和頻次的選擇:硝苯地平控釋片和琥珀酸美托洛爾緩釋片通過控緩釋劑型，24 h維持有效血藥濃度，保證了藥物治療的長效性和平穩(wěn)性，可1次/d給藥；富馬酸比索洛爾片和氨氯地平片半衰期分別為10～12 h、35～50 h，且富馬酸比索洛爾片在血漿中可維持24 h(分別見Merck KGaA、Darmstadt和輝瑞制藥有限公司所產(chǎn)藥品說明書)，亦可1次/d給藥；根據(jù)高血壓合理用藥指南(第2版)和中國高血壓患者教育指南[1,8]推薦高血壓聯(lián)合用藥原則和藥物劑型特點、患者情況，聯(lián)合用藥降壓初始應選擇低劑量如硝苯地平控釋片30 mg qd、氨氯地平片2.5 mg qd、富馬酸比索洛爾片2.5 mg qd、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg qd,根據(jù)血壓情況逐步調(diào)整劑量。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或ARB的選擇：考慮該患者本身存在高血壓和腎功能異常，如非藥物引起腎功能異常，根據(jù)高血壓合理用藥指南(第2版)推薦高血壓合并慢性腎臟疾病高血壓藥物選擇應首選ACEI或ARB，盡管ACEI和ARB對腎功能有輕微的影響，只要患者肌酐不超過265 μmol/L,仍可謹慎使用，但在選擇這些藥物時，應優(yōu)選經(jīng)肝腎雙通道排泄的藥物，目前，ACEI和ARB藥物中僅福辛普利鈉片為雙通道排泄的藥物[8,14]，根據(jù)福辛普利鈉片說明書(見中美上海施貴寶制藥有限公司)，初始劑量可選擇10 mg qd po，之后根據(jù)血壓的反應逐步調(diào)整劑量。

綜上，患者入院第7天藥師建議調(diào)整降壓藥物，臨床醫(yī)師在不能明確患者腎功能異常原因的情況下，結(jié)合患者病情和依從性，接受了福辛普利鈉片降壓治療。調(diào)整降壓藥后復查腎功能，患者腎功能指標逐漸轉(zhuǎn)為正常，可見患者腎功能異常與氯沙坦鉀氫氯噻嗪片有很大關(guān)系，調(diào)整降壓藥合理。

4 小結(jié)

部分臨床治療藥物會引起腎功能異常，單獨分析藥物較易辨別，但如果患者基礎疾病也會引起腎功能異常，就很難判斷腎損傷到底是藥物引起還是疾病引起的，需要結(jié)合基礎疾病發(fā)生的時間、藥物使用的時間、使用了什么可疑藥物以及整個過程中相關(guān)指標的變化來辨別。作為藥師既要培養(yǎng)好自身的臨床思維，也要培養(yǎng)好自身的藥學思維，綜合分析疾病的進展和藥物可能帶來的不良反應，分析后與臨床醫(yī)師溝通，優(yōu)化治療方案，減少藥物對患者的不良影響和避免藥物引起的不良反應而誤判為基礎疾病引起的并發(fā)癥，從而導致治療方案的錯誤實施。上述案例如果繼續(xù)使用氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，患者的腎功能可能會進一步惡化，也可能繼續(xù)按照高血壓腎病來治療。希望能夠通過這個案例的敘述和分析，為臨床醫(yī)師和藥師提供借鑒。