林佳媛，何 樂，徐 斌，程齊儉

0 引言

抗菌藥物是呼吸病區(qū)常用的治療用藥，其合理應用有利于提高療效，降低藥品不良反應(Adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生率，減少或延緩細菌耐藥的發(fā)生。關注抗菌藥物使用過程中的ADR，是合理應用抗菌藥物的重要環(huán)節(jié)。因此,本文通過對2013年1月至2018年4月上海某郊區(qū)新建綜合性醫(yī)院呼吸病區(qū)的抗菌藥物使用情況進行統(tǒng)計，對ADR進行總結和分析，探討該病區(qū)抗菌藥物的合理使用情況。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)調取2013年1月1日至2018年4月30日該院呼吸病區(qū)的所有病歷，進行回顧性研究，根據(jù)篩選條件進一步篩選。病歷納入標準：接受至少1劑的抗菌藥物治療。排除標準：①抗菌藥物僅用于皮試；②抗菌藥物僅為出院帶藥。

1.2 病歷審查 為確保病歷審查的準確性，建立調查小組。調查小組成員包括：藥師，呼吸病區(qū)臨床藥師和呼吸專科醫(yī)師。2名經專業(yè)培訓的藥師作為初級審查員，對病歷內容進行審查，審查內容包括：患者基本信息、病程記錄、實驗室檢驗和檢查報告、用藥醫(yī)囑、護理記錄等，并判定是否出現(xiàn)由抗菌藥物導致的ADR，進行規(guī)范登記。呼吸病區(qū)臨床藥師和呼吸?？漆t(yī)師為高級審查員，對審查結果進行復核。

ADR判定標準：①病歷中有ADR相關描述，并記錄了可疑的抗菌藥物；②病歷無ADR相關描述，但患者的實驗室指標有變化，實施了干預措施如停藥或對癥治療，高級審查員憑借臨床經驗判定患者是否發(fā)生抗菌藥物相關的ADR。上述條件滿足1條即可。各項ADR的判定標準參考《常見不良反應術語評定標準(CTCAE)4.03版》[1]。

ADR的嚴重程度分級：按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部第81號令)第8章中有關屬于嚴重不良反應6種損害情形的規(guī)定：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。上述情形中符合1條即判斷為嚴重不良反應。

1.3 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計 分析發(fā)生ADR的患者年齡、性別、引起ADR的藥品種類、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官損害等，運用Microsoft Excel工作表進行數(shù)據(jù)匯總和分析。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應術語集》[2]進行整理，并對其累及系統(tǒng)/器官進行分類，對同一報告涉及多種抗菌藥物或多個臨床表現(xiàn)、累及多個系統(tǒng)/器官的分別計算頻次。按照《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)[3]和《新編藥物學》(第17版)[4]對抗菌藥物類別進行分類，同一通用名不同劑型不同廠家的計為1個品種。

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 抗菌藥物使用的一般情況 2013年1月1日至2018年4月30日呼吸病區(qū)住院總人數(shù)4 909例，其中50.9%(2 496/4 909)的住院患者接受抗菌藥物治療，抗菌藥物治療的住院患者的中位住院天數(shù)10(7，15)d。使用抗菌藥物的病例中，男1 747例(70.0%)，女749例(30.0%)，男女比例為2.33∶1，見表1。年齡最大100歲，最小13歲，中位年齡63(50，74)歲。住院患者人均使用抗菌藥物品種數(shù)為2.43種，67.2%(1 524/2 496)接受抗菌藥物的住院患者在住院期間至少使用≥2種以上的抗菌藥物。使用例次排名前3的藥品為左氧氟沙星1 354例(54.3%)，阿奇霉素438例(17.5%)，頭孢西丁352例(14.1%)。

2.2 患者年齡和性別分布及ADR發(fā)生率 通過審查和統(tǒng)計，共收集到248例ADR報告，ADR發(fā)生率9.9%(248/2 496)。248例ADR中，男174例(70.2%)，女74例(29.8%)，男女比例2.35∶1，見表1。年齡最大99歲，最小14歲，中位年齡63(46，74)歲。不同性別的ADR發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.004，P=0.951)，各年齡段的ADR發(fā)生率組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.234，P=0.047)，ADR發(fā)生率最高的年齡段為20～29歲。

2.3 涉及的給藥途徑和藥品劑型 248例ADR涉及4種給藥途徑，包括靜脈滴注171例(63.6%)，口服96例(35.7%)，以及鼻飼和霧化各1例(0.4%)。涉及給藥劑型，包括粉針劑99例(36.8%)，片劑81例(30.1%)，注射劑73例(27.1%)，膠囊劑15例(5.6%)，散劑1例(0.4%)。

2.4 涉及的藥物類別和品種 248例ADR涉及16個藥物類別，38個品種，見表2。ADR構成比排名前3的藥物類別為：喹諾酮類69例(25.7%)，抗結核藥45例(16.7%)，頭孢菌素28例(10.4%)。ADR構成比排名前3的單種藥品為：左氧氟沙星42例(15.6%)，吡嗪酰胺31例(11.5%)，莫西沙星25例(9.3%)。ADR發(fā)生率排名前3的藥物類別為：磺胺類(即磺胺甲噁唑)3例(25.0%)，噁唑烷酮類(即利奈唑胺)6例(24.0%)，林可酰胺類1例(16.7%)。

表1 患者的年齡、性別分布和ADR發(fā)生率

表2 ADR的藥物類別及品種的構成比和發(fā)生率

2.5 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 248例ADR累及多個系統(tǒng)/器官，共計254例次，見表3。最常累及的系統(tǒng)/器官前3位依次為皮膚及其附件損害57例(22.4%)，肝膽系統(tǒng)損害(20.1%)以及胃腸系統(tǒng)損害39例(15.4%)。用藥后不同系統(tǒng)/器官出現(xiàn)損害的天數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=39.55，P<0.001)，系統(tǒng)/器官出現(xiàn)損害[中位天數(shù)5(3，8)d]，最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害[中位天數(shù)3(2，7)d]和用藥部位損害[中位天數(shù)3(1，7)d]，見表3。

表3 ADR累及的系統(tǒng)/器官分布

2.6 ADR報告類型及轉歸 ADR報告類型：一般的ADR 238例(96.0%)，ADR發(fā)生率為9.5%(238/2 496)。嚴重ADR 10例(4.0%)，ADR發(fā)生率0.4%(10/2 496)。引起嚴重ADR的藥物主要為β-內酰胺類抗生素(包括頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉/舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南/西司他丁)和抗結核藥(利福平、異煙肼、吡嗪酰胺)。臨床表現(xiàn)為粒細胞缺乏、嚴重肝功能異常、剝脫性皮炎及藥物熱。轉歸情況：好轉125例(50.4%)，痊愈112例(45.2%)，未好轉10例(4.0%)，死亡1例(0.4%)。

3 討論

3.1 年齡、性別、給藥途徑、劑型與ADR的關系 ADR在各個年齡段均有發(fā)生，本研究提示，該病區(qū)發(fā)生ADR病例中年齡60～79歲的患者比例明顯高于其他年齡段，而ADR發(fā)生率最高的年齡段為20～29歲。該病區(qū)ADR發(fā)生率的性別比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.004，P=0.951)。

248例ADR中靜脈滴注給藥(171例，63.6%)和注射劑型(粉針劑99例，36.8%；注射劑73例，27.1%)導致的ADR高于其他給藥途徑和劑型。248例ADR中口服給藥96例(35.7%)，較文獻報道[5-6]的口服給藥構成比偏高，分析其原因如下：本研究抗結核藥占口服給藥的45.8%(44/96)，該呼吸內科病區(qū)收治肺結核患者，而一線抗結核藥物多為口服制劑。

3.2 引起ADR的藥物類別、品種與累及的器官/系統(tǒng) 本研究提示，病區(qū)喹諾酮類的ADR構成比最高，其中左氧氟沙星、莫西沙星為排名前3的單種品種。喹諾酮類為該病區(qū)使用例次最高的藥品大類，占67.9%(1 694/2 496)，其中左氧氟沙星占54.3%(1 354/2 496)。以左氧氟沙星為代表的喹諾酮，適用于肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū)獲得性肺炎，亦可用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染，是成人社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎指南以及慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)等指南和共識均推薦的抗菌藥物之一[7-9]。臨床使用喹諾酮類的過程中需關注其ADR，而該病區(qū)喹諾酮類 ADR發(fā)生率為4.1%，臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、腹脹等胃腸道損害表現(xiàn)，失眠、煩躁、頭痛等神經系統(tǒng)癥狀，皮疹、瘙癢、過敏性皮炎等皮膚及其附件損害以及用藥部位損害如靜脈炎，亦有肝功能異常，如血清氨基轉移酶增高等肝膽系統(tǒng)損害。雖然這些ADR經停藥或對癥治療均轉歸良好，但仍提示喹諾酮類在臨床使用中應嚴格遵循《抗菌藥物臨床應用指導原則》，特別警惕喹諾酮類的嚴重ADR。CFDA于2017年7月5日對全身用氟喹諾酮類藥品說明書增加黑框警告，并對說明書進行修訂，提示選擇該類藥品時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的效益/風險分析。

磺胺類的磺胺甲噁唑(25.0%)、噁唑烷酮類的利奈唑胺(24.0%)ADR發(fā)生率最高，分析原因這兩種藥物使用例次較少，ADR發(fā)生率可能被高估，但臨床上使用這兩類藥仍需重點關注其ADR，如磺胺甲噁唑引起的藥疹、消化道反應、腎功能損害等和利奈唑胺引起的血小板減少。吡嗪酰胺的構成比(11.5%)和發(fā)生率(23.3%)均排名靠前，主要ADR臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥(占吡嗪酰胺所有ADR的93.5%)，此類ADR給予降尿酸對癥治療均可改善。

本研究提示，用藥后不同系統(tǒng)/器官出現(xiàn)損害的天數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=39.55，P<0.001)，最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害和用藥部位損害(中位天數(shù)均為3 d)，上述損害患者容易察覺，因此能及時給予相應的處理，如停藥或對癥治療等。血小板、出血和凝血障礙，白細胞和網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)異常，泌尿系統(tǒng)損害(中位天數(shù)分別為9、8、9 d)發(fā)生相對隱匿，通常需要通過實驗室檢驗結果的隨訪才能發(fā)現(xiàn)。因此，對于容易出現(xiàn)上述ADR的抗菌藥物，應關注血常規(guī)、凝血功能、尿常規(guī)和腎功能等指標，避免出現(xiàn)嚴重損害或明顯的癥狀/體征才予以干預。

3.3 本研究的優(yōu)點和局限性 本研究的優(yōu)點：①研究樣本涵蓋了該呼吸病區(qū)接受抗菌藥物治療的全部病例，基本能反映該病區(qū)抗菌藥物使用的整體情況。②通過系統(tǒng)回顧性數(shù)據(jù)調研和調查小組審查，此時間段內共收集到248例抗菌藥物導致的ADR，而通過呼吸病區(qū)醫(yī)生和臨床藥師自發(fā)上報的ADR為101例，抗菌藥物ADR的檢出率提高了2.45倍，大大提高了ADR檢出率。

本研究的局限性：①所用的全部信息均來自醫(yī)院信息系統(tǒng)，受到病歷質量的影響，在病歷中未有相關描述且未實施干預措施的ADR可能存在漏報。②本研究僅統(tǒng)計患者在住院期間使用抗菌藥物所發(fā)生的ADR，并未涵蓋出院后患者發(fā)生的ADR，可能造成ADR發(fā)生率的低估。Tamma等[10]通過涵蓋眾多醫(yī)療機構、可查詢患者信息的網(wǎng)絡系統(tǒng)研究了患者在住院期間使用抗生素后30 d和90 d內的不良反應事件，結果提示，出院90 d的不良反應事件占43%。③本研究的ADR判定取決于審查員的知識水平和臨床經驗，存在一定主觀性。同時，2名初級審查員雖經專業(yè)培訓，但臨床經驗有限，因此進行共同審查，未能對審查員進行一致性檢驗。

綜上所述，本文對該院呼吸病區(qū)的抗菌藥物的使用情況和ADR的年齡、性別分布、給藥途徑、藥物類別和品種等方面進行統(tǒng)計和分析，為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。了解不同抗菌藥物的特點，關注抗菌藥物使用中發(fā)生的ADR，盡早實施干預，有利于減少和避免ADR的發(fā)生，保障患者用藥安全。