王海良，王守濤，王 舒，劉志梅

0 引言

宮頸癌是目前導(dǎo)致女性死亡的常見(jiàn)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。宮頸癌患者的免疫功能常受到抑制，免疫功能低下導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)造成應(yīng)激反應(yīng)損傷患者的免疫功能，增加術(shù)后復(fù)發(fā)率和感染率，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。手術(shù)造成的創(chuàng)傷可以導(dǎo)致術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制是創(chuàng)傷產(chǎn)生的劇烈疼痛通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)，提高血清兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素水平，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫[2]。此外，創(chuàng)傷的傷口可產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子直接抑制免疫功能[3]。宮頸癌患者往往進(jìn)行廣泛性全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，創(chuàng)傷大，創(chuàng)口大量細(xì)胞因子產(chǎn)生，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[4]。研究表明，麻醉方法和麻醉藥物對(duì)手術(shù)應(yīng)激有作用，能影響手術(shù)應(yīng)激造成的免疫損傷。如全麻能部分阻斷手術(shù)創(chuàng)傷向中樞神經(jīng)的傳導(dǎo)，部分抑制手術(shù)應(yīng)激[5]。麻醉藥物除了能阻斷創(chuàng)傷傳入中樞，還能抑制手術(shù)創(chuàng)傷處產(chǎn)生的細(xì)胞因子，但不同麻醉藥物對(duì)細(xì)胞因子的影響不同[6]。本研究以宮頸癌手術(shù)患者為研究對(duì)象，探討使用不同麻醉藥物對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響，為臨床改善宮頸癌患者預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性研究，隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。選擇2016年1月至2017年8月在我院腫瘤科治療的確診為宮頸癌的患者42例?；颊叻弦韵聵?biāo)準(zhǔn)：年齡45～65歲；手術(shù)方式宮頸癌根治術(shù)(廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù))；患者均符合美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologist，ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；腫瘤分期ⅠA2～ⅡA期；無(wú)內(nèi)分泌和免疫疾病史；首次進(jìn)行宮頸癌根治術(shù)；未進(jìn)行過(guò)放療和化療；無(wú)麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥禁忌證。將患者隨機(jī)雙盲分為2組，S組20例，R組22例，兩組患者年齡、體重等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 方法

2.1 麻醉方法 S組患者麻醉方法：靜注舒芬太尼、丙泊酚，吸入七氟烷，靜注維庫(kù)溴銨維持麻醉。R組患者麻醉方法：靜注瑞芬太尼、丙泊酚，吸入七氟烷，靜注維庫(kù)溴銨維持麻醉。

2.2 患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，免疫功能評(píng)價(jià)

2.2.1 患者手術(shù)前后應(yīng)激反應(yīng) 分別取手術(shù)前24 h (T0)及手術(shù)結(jié)束后3 d (T1)、7 d (T2)、10 d (T3)患者外周靜脈血，用ELISA方法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、皮質(zhì)醇水平。

2.2.2 患者手術(shù)前后免疫水平評(píng)價(jià) 分別取手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)患者外周靜脈血，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)直接免疫標(biāo)記的CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平，作為細(xì)胞免疫指標(biāo)。B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為體液免疫指標(biāo)。

2.3 不同麻醉藥物對(duì)細(xì)胞因子的影響 分別取手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)患者外周靜脈血，用ELISA方法檢測(cè)白介素(Interleukin，IL)-2、IL-4、IL-6。

3 結(jié)果

3.1 不同麻醉藥物對(duì)宮頸癌患者手術(shù)前后應(yīng)激反應(yīng)的影響 表1為兩組患者手術(shù)前后的應(yīng)激反應(yīng)，結(jié)果顯示，S組患者T1時(shí)的CRP、皮質(zhì)醇水平最高，明顯高于T2時(shí)，T2時(shí)的CRP、皮質(zhì)醇水平明顯高于T0、T3時(shí)。R組患者T1時(shí)的CRP、皮質(zhì)醇水平最高，明顯高于T2時(shí)，T2時(shí)的CRP水平明顯高于T0、T3時(shí)。組間比較，T0、T1、T3時(shí)S組和R組的CRP、皮質(zhì)醇水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2時(shí)R組患者的CRP、皮質(zhì)醇水平高于S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者手術(shù)前后應(yīng)激反應(yīng)

3.2 不同麻醉藥物對(duì)宮頸癌患者手術(shù)前后免疫功能的影響 兩組患者手術(shù)前后細(xì)胞免疫水平見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，S組患者T1時(shí)的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平最低，明顯低于T2時(shí)，T2時(shí)的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平明顯低于T0、T3時(shí)。R組患者T1時(shí)的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平最低，明顯高于T2時(shí)，T2時(shí)的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平明顯低于T0、T3時(shí)。組間比較，T0、T1、T3時(shí)S組、R組的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2時(shí)R組患者的CD3+(%)、CD4+(%)、CD4+/CD8+明顯高于S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

兩組患者體液免疫水平見(jiàn)表3，結(jié)果顯示，S組、R組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)組間、組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者手術(shù)前后細(xì)胞免疫水平

表3 兩組患者手術(shù)前后體液免疫水平

3.3 不同麻醉藥物對(duì)細(xì)胞因子水平的影響 由表4可見(jiàn)，S組患者T1時(shí)的IL-2、IL-4水平最低，明顯低于T2時(shí)，T2時(shí)的IL-2、IL-4水平明顯低于T0和T3時(shí)；S組患者T1時(shí)的IL-6水平最高，明顯低于T2時(shí)，T2時(shí)的IL-6水平明顯高于T0和T3時(shí)。R組患者T1時(shí)的IL-2、IL-4水平最低，明顯低于其他時(shí)間點(diǎn)。組間比較，T0、T1、T3時(shí)S組和R組的IL-2、IL-4、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T2時(shí)R組患者的IL-2、IL-4高于S組，T2時(shí)R組患者的IL-6低于S組(P<0.05)。

4 討論

宮頸癌患者常進(jìn)行廣泛性全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，創(chuàng)傷大，創(chuàng)口大量細(xì)胞因子產(chǎn)生，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[7]。本研究探討了不同麻醉藥對(duì)宮頸癌圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響，其中瑞芬太尼和舒芬太尼屬于芬太尼類(lèi)純?chǔ)填?lèi)受體激動(dòng)劑，具有起效快、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床[8]。二者對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響上有差異，舒芬太尼能穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，不易引起心血管應(yīng)激[9]。本研究探討瑞芬太尼和舒芬太尼對(duì)術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的影響，從而為改善患者預(yù)后提供參考。

本研究顯示，使用瑞芬太尼和舒芬太尼的患者術(shù)后3 d、7 d的應(yīng)激反應(yīng)高于術(shù)前，第10天恢復(fù)正常，并且第7天瑞芬太尼組患者應(yīng)激反應(yīng)低于舒芬太尼。結(jié)果表明，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)對(duì)患者細(xì)胞免疫有明顯影響，降低細(xì)胞免疫水平。本研究中，兩組患者的IL-2、IL-4在術(shù)后3 d降至最低，IL-6在術(shù)后3 d升至最高，之后隨著時(shí)間延長(zhǎng)而恢復(fù)；術(shù)后7 d瑞芬太尼組患者IL-2高于舒芬太尼組，IL-6低于舒芬太尼組。

IL-2為T(mén)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(T cell growth factor，TCRF)，由Th1細(xì)胞分泌，能促進(jìn)Th0細(xì)胞增殖，具有促進(jìn)細(xì)胞免疫的作用。IL-4由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，能促進(jìn)Th2細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞免疫和體液免疫。IL-6由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，可以促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，并能產(chǎn)生抗體，促進(jìn)體液和細(xì)胞免疫。IL-6水平與組織損傷程度成正比，具有促炎作用，能促進(jìn)其他細(xì)胞因子分泌。本研究結(jié)果提示，手術(shù)后患者應(yīng)激水平增加與IL-6升高有關(guān)，瑞芬太尼組患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)小于舒芬太尼組，可能與瑞芬太尼能降低術(shù)后IL-6水平有關(guān)[10]。

綜上所述，推測(cè)瑞芬太尼對(duì)術(shù)后免疫功能的保護(hù)作用強(qiáng)于舒芬太尼，主要保護(hù)細(xì)胞免疫，機(jī)制可能與升高術(shù)后IL-2、降低IL-6水平相關(guān)。