謝雯熙，劉金發(fā)，黃艮彬，吳小楊*

0 引言

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，北歐地區(qū)年新發(fā)病例約(33～34)/10萬人，患病率約3.4‰～7.6‰[1]，我國每年新發(fā)癲癇患者約65萬～70萬[2]。目前尚不能完全治愈該疾病，大多以控制為主[3]。丙戊酸鈉是常用的廣譜抗癲癇藥物，具有抗癲癇作用強(qiáng)、見效快、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，臨床應(yīng)用廣泛[4]。但長期觀察顯示，丙戊酸鈉可影響女性癲癇患者的代謝和生殖內(nèi)分泌功能，誘發(fā)月經(jīng)異常、高雄激素血癥、胰島素抵抗等[5]，提示丙戊酸鈉可能增加孕齡期女性癲癇患者多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)的風(fēng)險(xiǎn)，本研究以200例孕齡期女性癲癇患者為觀察組，觀察服用丙戊酌鈉女性癲癇患者PCOS的發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年6月至2018年3月于我院門診或住院治療的200例孕齡期女性癲癇患者為觀察組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有1年或以上月經(jīng)史，未絕經(jīng)；②病史明確，已規(guī)律應(yīng)用丙戊酸鈉單藥治療1年以上；③未應(yīng)用其他影響內(nèi)分泌的藥物，如激素、精神類藥物等。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的智能障礙、腦器質(zhì)性疾病及其他進(jìn)行性疾病者；②患有內(nèi)分泌疾病、婦科疾病者；③懷孕、哺乳及近半年有受孕計(jì)劃者，以及近3個(gè)月應(yīng)用避孕藥者；④既往人流、卵巢或子宮切除術(shù)者；⑤無癲癇家族史。200例患者病程17～187個(gè)月，平均(57.00±21.37)個(gè)月；參考國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇發(fā)作分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，局灶性發(fā)作38例，全面性發(fā)作110例，全面性合并局灶性發(fā)作52例；102例入組前3個(gè)月內(nèi)無發(fā)作。另募集同期接受門診健康體檢的200例孕齡期女性作為對照組。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有1年或以上月經(jīng)史，未絕經(jīng)；②無特殊服藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕、哺乳及近半年有受孕計(jì)劃者，以及近3個(gè)月應(yīng)用避孕藥者；②既往人流、卵巢或子宮切除術(shù)者；③無癲癇家族史。

1.2 研究方法 開展橫斷面研究，采集如下資料：①一般資料，包括人口學(xué)、病史、個(gè)人史、月經(jīng)史、生育史、既往史資料等；②所有對象于月經(jīng)第3～5天接受卵巢超聲檢查，有性生活者均接受經(jīng)陰道超聲檢查(觀察組134例，對照組128例)，無性生活者接受經(jīng)腹超聲檢查(觀察組66例，對照組72例)。統(tǒng)計(jì)患者卵巢體積、卵泡計(jì)數(shù)，并參考2003年鹿特丹會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷PCOS，其中卵巢體積取雙側(cè)較大值，上述檢測均由同一位醫(yī)師完成；③生殖內(nèi)分泌激素水平。所有對象均于月經(jīng)周期的第3～7天采集空腹靜脈血，通過化學(xué)發(fā)光法檢測黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、睪酮(Testosterone，T)、孕酮(Progesterone，P)、催乳素(Prolactin，PRL)水平，試劑盒購自美國Beckman和上海晶美，試劑批內(nèi)、批間變異度<5%。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(Waist to hip ratio，WHR)、伴糖尿病者占比高于對照組，月經(jīng)周期較對照組延長，妊娠次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(例，%)

2.2 兩組卵巢超聲檢查結(jié)果比較 觀察組卵巢體積明顯大于對照組，直徑2～9 mm卵泡數(shù)明顯多于對照組，PCOS發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組卵巢超聲檢查結(jié)果比較(例，%)

2.3 兩組生殖內(nèi)分泌激素水平比較 觀察組PRL、E2、P明顯低于對照組，T明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 觀察組中PCOS患者與無PCOS患者用藥信息比較 觀察組中PCOS患者癲癇確診年齡及首次應(yīng)用丙戊酸鈉年齡明顯低于無PCOS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組生殖內(nèi)分泌激素水平比較

表4 觀察組中PCOS患者與無PCOS患者用藥信息比較

3 討論

癲癇是神經(jīng)科常見病，推測全世界已有4千萬患者[8]。該疾病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，目前尚無方案能夠根治該疾病，臨床主要持續(xù)應(yīng)用丙戊酸鈉等抗癲癇藥物控制疾病，以最大限度地降低癲癇發(fā)作頻率。本研究觀察組BMI、WHR、2型糖尿病患病率升高，提示癲癇及抗癲癇藥物可能影響患者內(nèi)分泌，李麗麗等[9]的Meta分析納入12篇既往文獻(xiàn)，指出丙戊酸可能導(dǎo)致BMI增加，該變化可能與患者瘦素水平升高有關(guān)；Manaka等[10]研究則提示，慢性暴露于丙戊酸鈉可能導(dǎo)致胰島素抵抗。

癲癇及抗癲癇藥物對患者內(nèi)分泌的影響可能也涉及生殖內(nèi)分泌激素方面，本研究觀察組PRL、E2、P明顯低于對照組，T明顯高于對照組，與國內(nèi)外同類研究結(jié)論[11-12]基本一致。上述變化可能直接影響月經(jīng)周期及生育情況，導(dǎo)致觀察組月經(jīng)周期延長，妊娠次數(shù)減少，并且可能增加患者PCOS風(fēng)險(xiǎn)，與既往報(bào)道[13]結(jié)論相符。

癲癇疾病對患者生殖內(nèi)分泌功能的影響機(jī)制可能是：發(fā)作期和發(fā)作間期的放電可影響下丘腦-垂體-性腺軸，造成LH、PRL分泌紊亂。但本研究觀察組PCOS患者癲癇病程與無PCOS患者接近，提示癲癇病程與PCOS的發(fā)生并無明顯關(guān)系，可能因?yàn)榛颊呷虢M時(shí)病情均較穩(wěn)定，發(fā)作較少甚至完全無發(fā)作，故部分患者出現(xiàn)PCOS更可能與服用丙戊酸鈉有關(guān)。賀建民等[14]研究表明，癲癇病程>5年的患者更易發(fā)生PCOS，與本研究結(jié)論有差異，推測與患者用藥差異、癲癇控制效果有關(guān)，該研究納入患者僅51.67%應(yīng)用含丙戊酸藥物，且僅30%能夠控制病情至無發(fā)作。發(fā)生PCOS患者的確診年齡更小，可能是因?yàn)槟暧椎臋C(jī)體更容易對癲癇刺激產(chǎn)生應(yīng)答。

丙戊酸鈉對患者生殖內(nèi)分泌功能的影響機(jī)制可能包括[15-17]：①丙戊酸鈉擬γ-氨基丁酸，能夠直接刺激促性腺激素釋放激素分泌，導(dǎo)致卵泡T分泌增加，誘發(fā)高雄激素血癥；②丙戊酸鈉可能損傷肝功能，抑制T代謝，導(dǎo)致血清T水平升高；③丙戊酸鈉可能誘發(fā)胰島抵抗，而高胰島素血癥對T分泌也有一定促進(jìn)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，初始應(yīng)用丙戊酸鈉的年齡越低，患者發(fā)生PCOS的風(fēng)險(xiǎn)越高，可能也與年幼的機(jī)體更容易對癲癇刺激產(chǎn)生應(yīng)答有關(guān)。觀察組中發(fā)生PCOS患者的丙戊酸鈉維持應(yīng)用時(shí)間與無PCOS患者接近，可能是樣本量較少所致的偏倚。同時(shí)，亦有報(bào)道指出，應(yīng)用丙戊酸鈉不會對女性患者生殖內(nèi)分泌功能及PCOS風(fēng)險(xiǎn)造成嚴(yán)重影響[18]，提示要明確丙戊酸鈉對患者的影響，可能仍需更大樣本量研究。

綜上所述，孕齡期女性癲癇患者服用丙戊酸鈉治療，可能導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌功能受到影響，從而增加PCOS風(fēng)險(xiǎn)。