劉 丹，潘建民，裴 翔，孫加鳳，黎培愛(ài)

0 引言

糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)糖尿病患者而言，及早防治糖尿病腎病對(duì)延緩或逆轉(zhuǎn)腎損傷、減少終末期腎病有重要意義[1]。目前，糖尿病腎病的治療主要是在降脂、降血糖與降壓等常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑，效果不理想，因此，對(duì)新藥物的研發(fā)與應(yīng)用備受臨床關(guān)注[2]。銀杏達(dá)莫具有擴(kuò)張血管、抗氧自由基、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等作用，已在糖尿病腎病患者的臨床治療中得到應(yīng)用[3]。前列地爾為治療糖尿病腎病的新藥。岳丹等[4]研究表明，前列地爾治療糖尿病腎病的效果優(yōu)于銀杏達(dá)莫。張曉寧[5]研究發(fā)現(xiàn)，單用前列地爾時(shí)，大劑量(20 μg/d)應(yīng)用的療效優(yōu)于常規(guī)劑量(10 μg/d)。國(guó)外有研究表明，前列地爾聯(lián)合銀杏達(dá)莫可進(jìn)一步提高糖尿病腎病的療效，但在聯(lián)合用藥中前列地爾的作用是否仍存在劑量依賴(lài)性尚不明確[6]，國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少。本研究以96例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，觀察前列地爾聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療糖尿病腎病的療效及最佳劑量，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床Mogensen分期為Ⅳ、Ⅴ期糖尿病腎?。耗虺Ｒ?guī)檢查尿蛋白水平+～++++，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降；②年齡>18歲；③無(wú)精神損害；④患者對(duì)研究知情并自愿加入研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并尿路感染、急慢性腎炎、結(jié)締組織疾病等影響蛋白尿水平的疾病者；②合并心衰、腫瘤者；③狼瘡性、高血壓性腎病者；④妊娠與哺乳期婦女；⑤有相關(guān)藥物過(guò)敏史。

1.3 一般資料 選取我院2015年1月至2017年9月收治的96例糖尿病腎病患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為A組、B組、C組，每組32例。A組男18例，女14例；年齡41～77歲，平均(54.96±10.23)歲；體重指數(shù)(BMI)20～27 kg/m2，平均(23.01±2.10)kg/m2；糖尿病病程4～15年，平均(8.35±2.41)年；腎病病程1～7年，平均(4.21±1.61)年；糖尿病腎?、羝?0例、Ⅴ期12例。B組男15例，女17例；年齡43～79歲，平均(55.04±11.42)歲；BMI 19～27 kg/m2，平均(23.41±2.33)kg/m2；糖尿病病程5～17年，平均(8.81±2.63)年；腎病病程2～9年，平均(4.72±1.84)年；糖尿病腎病Ⅳ期18例、Ⅴ期14例。C組男16例，女16例；年齡42～78歲，平均(54.69±10.78)歲；BMI 20～26 kg/m2，平均(23.15±2.01)kg/m2；糖尿病病程5～18年，平均(8.73±2.49)年；腎病病程2～7年，平均(4.55±1.76)年；糖尿病腎?、羝?9例、Ⅴ期13例。三組基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4 方法 三組患者均采取常規(guī)降糖、降壓、降脂、降尿蛋白治療。A組：?jiǎn)为?dú)采用銀杏達(dá)莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H52020031，規(guī)格：10 ml*5支)進(jìn)行治療：靜脈滴注，20 ml銀杏達(dá)莫注射液+50 ml 0.9%氯化鈉注射液，1次/d。B組：在銀杏達(dá)莫注射液基礎(chǔ)上聯(lián)合常規(guī)劑量(10 μg)前列地爾注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565，規(guī)格：1 ml∶5 μg)+100 ml 0.9%氯化鈉注射液，1次/d。C組：在銀杏達(dá)莫注射液基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量前列地爾(20 μg)+100 ml 0.9%氯化鈉注射液，1次/d。三組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腎功能指標(biāo) 測(cè)定三組治療前后24 h尿蛋白定量、尿素氮(BUN)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。檢測(cè)方法：晨起采集5 ml外周靜脈血，3 000 r/min速度下離心15 min，留取血清待測(cè)。其中24 h尿蛋白定量采用鄰苯三酚比色法測(cè)定，BUN與Ccr用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.5.2 炎性細(xì)胞因子 測(cè)定三組治療前后的白細(xì)胞介素6(IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，均采用ELISA法測(cè)定。

1.5.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 測(cè)定三組治療前后的丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH)水平。MDA采用硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)，SOD采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定，GSH采用Hafeman直接測(cè)定法檢測(cè)。

1.6 不良反應(yīng) 記錄三組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo) 三組治療前24 h尿蛋白定量、BUN、Ccr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組的24 h尿蛋白定量、BUN均下降，且B組、C組低于A組，C組低于B組(P<0.05)；治療后，三組Ccr均升高，且B組、C組高于A組，C組高于B組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 炎性細(xì)胞因子 三組治療前IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均下降，且B組、C組低于A組，C組低于B組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 三組治療前MDA、SOD、GSH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組MDA下降，且B組、C組低于A組，C組低于B組(P<0.05)；治療后，三組SOD、GSH升高，且B組、C組高于A組，C組高于B組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) A組治療期間出現(xiàn)1例注射部位發(fā)紅，1例頭暈，1例面色潮紅，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%(3/32)；B組出現(xiàn)1例惡心，1例心悸，1例頭痛，1例注射部位觸痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.50%(4/32)；C組出現(xiàn)2例面色潮紅，1例惡心，1例發(fā)熱，1例頭暈，1例頭痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.75%(6/32)，三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.246，P=0.536)。

3 討論

銀杏達(dá)莫為第4代銀杏葉提取制劑，可擴(kuò)張血管、抗血栓，增加血流量、改善微循環(huán)，并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抗自由基損傷，通過(guò)多途徑保護(hù)腎臟，成為治療糖尿病腎病的常用藥物[8]。

本研究結(jié)果表明，B組、C組治療后的腎功能指標(biāo)優(yōu)于A組，且C組優(yōu)于B組。前列地爾是前列腺素E1的脂微球載體制劑，是一種高效的生物活性物質(zhì)，具有脂微球靶向性的特點(diǎn)，利于藥物高濃度聚集，可擴(kuò)張腎臟血管，增加腎血流量，改善腎臟血液循環(huán)，從而起到腎臟保護(hù)作用[9-10]。本研究中，B組、C組治療后的24 h尿蛋白定量、BUN與Ccr指標(biāo)優(yōu)于A組，提示前列腺素通過(guò)改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)的途徑保護(hù)腎臟。而C組治療后的腎功能指標(biāo)優(yōu)于B組，說(shuō)明前列地爾的腎臟保護(hù)作用具有一定的劑量依賴(lài)性，脂微球以其高度親和力使其易在腎臟聚集，隨著劑量的增加，腎臟處聚集的前列地爾濃度升高、作用增強(qiáng)，故大劑量組的療效更佳。

表1 三組治療前后腎功能指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子比較

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

研究表明，糖尿病腎病患者長(zhǎng)期受到高血糖刺激，致使白細(xì)胞介素、TNF-α等炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，同時(shí)也可能造成氧化應(yīng)激反應(yīng)失衡，而損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管細(xì)胞等[11-12]。故在治療時(shí)，應(yīng)重視藥物對(duì)炎性細(xì)胞因子及應(yīng)激指標(biāo)的影響。本研究結(jié)果表明，B組、C組治療后的血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于A組，且C組低于B組，提示3種治療中，銀杏達(dá)莫聯(lián)合大劑量前列地爾對(duì)炎性細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)。劉玉才等[13]研究表明，前列地爾可通過(guò)抑制單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的途徑降低血清中白細(xì)胞介素、TNF-α水平，實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。國(guó)外研究顯示，前列地爾可抑制抗體產(chǎn)生、抑制免疫復(fù)合物沉積與炎性細(xì)胞因子[14]，與本研究結(jié)論一致。有動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前列地爾可降低大鼠血漿和腎組織中MDA水平，增加SOD、GSH水平，通過(guò)減輕氧化應(yīng)激而保護(hù)腎缺血大鼠的再灌注損傷[15]。三組治療期間不良反應(yīng)均較為輕微，未出現(xiàn)過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示銀杏達(dá)莫聯(lián)合大劑量前列地爾治療糖尿病腎病的療效較好，且患者可耐受。王蕊等[16]研究顯示，大劑量前列地爾聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊治療糖尿病腎病療效良好，且不良反應(yīng)少，表明聯(lián)合應(yīng)用中大劑量前列地爾是安全、可行的。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療糖尿病腎病可有效改善患者腎功能，抑制炎性細(xì)胞因子，減輕氧化應(yīng)激，效果優(yōu)于單用銀杏達(dá)莫，且聯(lián)合用藥的效果與前列地爾劑量有一定依賴(lài)性，大劑量應(yīng)用前列地爾的療效更佳，且患者可耐受，值得臨床推廣。