于軼楠，梁 麗，辛爽清

0 引言

隨著糖尿病患病率的逐年提升，其目前已成為嚴(yán)重威脅全球人類健康的第3大慢性非傳染性疾病，其中最常見的類型為2型糖尿病(T2DM)。T2DM是一種由于胰島功能障礙所引起的代謝性疾病，臨床特征為血糖升高。在長(zhǎng)期高血糖的環(huán)境下，患者的大血管、心臟等部位易發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷[1]。心血管疾病是T2DM患者最常見的死亡原因，約占糖尿病患者死亡人數(shù)的70%以上，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群高2～4倍[2]。降糖藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑因其較少見的低血糖反應(yīng)及對(duì)體重影響小而在臨床廣泛應(yīng)用，此外，因其可能具有的心血管保護(hù)作用成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究以GLP-1受體激動(dòng)劑為研究對(duì)象，探究GLP-1受體激動(dòng)劑針對(duì)T2DM患者在控制糖脂代謝及心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用等方面的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 以我院2016年1月至2017年1月收治的98例T2DM患者作為研究對(duì)象，均符合WHO 1999年制定的T2DM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且年齡>18歲，排除嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重腎功能不全、嚴(yán)重肝功能不全、急性心肌梗死、急性腦梗死、腫瘤、妊娠哺乳期等患者。將研究對(duì)象依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)均分為觀察組與對(duì)照組，每組49例。觀察組49例，其中男22例，女27例；年齡26～58歲，平均年齡(45.8±9.1)歲；平均病程(5.3±2.5)年；入組前二甲雙胍穩(wěn)定劑量持續(xù)服用時(shí)間為(5.2±1.0)個(gè)月。對(duì)照組49例，其中男23例，女26例；年齡24～59歲，平均年齡(45.2±9.3)歲；平均病程(5.1±2.3)年；入組前二甲雙胍穩(wěn)定劑量持續(xù)服用時(shí)間為(5.3±0.7)個(gè)月。兩組患者年齡、性別、病程、入組前二甲雙胍穩(wěn)定劑量持續(xù)服用時(shí)間等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組受試者入組后持續(xù)使用鹽酸二甲雙胍片(商品名：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)，1.0～1.5 g/d，餐中即刻口服。對(duì)照組用門冬胰島素30注射液進(jìn)行治療。患者早晚餐前10 min進(jìn)行皮下注射，早晨的最低注射劑量為16 U，晚間為8 U，具體劑量應(yīng)根據(jù)患者的病情調(diào)節(jié)，每天增減劑量幅度為2 U，連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組用GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽進(jìn)行治療。起始量為5 μg，在早晚餐前60 min進(jìn)行皮下注射，2次/d，連續(xù)治療1個(gè)月后將劑量增加至10 μg，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比分析治療前后兩組患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及肱動(dòng)脈血管舒張率[肱動(dòng)脈血管舒張率=(血管最大舒張內(nèi)徑-基礎(chǔ)狀態(tài)血管內(nèi)徑)×基礎(chǔ)狀態(tài)血管內(nèi)徑×100.0%]。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖、血脂水平變化比較 兩組治療前FBG、2hPG、HbA1c、TG、TC水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均較治療前明顯改善(P<0.05)，且觀察組較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組心功能及肱動(dòng)脈血管舒張率水平變化比較 兩組治療前LVEF及肱動(dòng)脈血管舒張率水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均較治療前明顯改善(P<0.05)，且治療后觀察組較對(duì)照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂水平變化比較

表2 兩組心功能及肱動(dòng)脈血管舒張率水平變化比較

3 討論

由于糖尿病不可治愈，糖尿病患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[3]。T2DM發(fā)病的兩大機(jī)制是胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞分泌胰島素的功能異常，而前者伴隨著T2DM病程的始終，后者隨著疾病的進(jìn)展逐漸加重，因此，在控制血糖的同時(shí)，保護(hù)胰島B細(xì)胞亦是重中之重。伴隨著血糖的持續(xù)升高，糖尿病患者常同時(shí)存在高凝、氧化應(yīng)激及慢性炎癥等狀態(tài)，加之患者常合并高血壓及高血脂，以上均為糖尿病心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，近年來降糖藥物在心血管獲益方面越來越受到重視，已成為近年的研究熱點(diǎn)。FDA在2008年12月要求在應(yīng)用前后所有新的降糖藥物都需要預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者最主要的死亡原因?yàn)樾难芗膊4]。因此，目前T2DM的控制目的不僅僅是T2DM的血糖降低,更要求全面降低心血管風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[5]。隨著對(duì)糖尿病病理生理的深入研究，市面上許多新藥物不斷出現(xiàn)，如GLP-1受體激動(dòng)劑。

早在上世紀(jì)60年代，人們就發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射分泌的胰島素量多，稱為“腸促胰素效應(yīng)”，LaBarre提出了“腸促胰素”的概念[6]。GLP-1是1983年科研人員在分析胰高血糖素原時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種腸源性激素，其在進(jìn)食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(主要是碳水化合物)時(shí)刺激小腸遠(yuǎn)端、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌并釋放。因其是在進(jìn)食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的條件刺激下分泌并釋放，所以具有葡萄糖依賴性調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)的特點(diǎn)，故低血糖發(fā)生率較低，安全性較好。GLP-l在胰島A細(xì)胞內(nèi)表達(dá)為胰高血糖素，而在腸道L細(xì)胞的特定條件下表達(dá)為GLP-1。生理性GLP-1主要有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)兩種表現(xiàn)形式，其結(jié)構(gòu)中只有1個(gè)氨基酸序列有區(qū)別，其主要的生物學(xué)活性來源于GLP-1(7-36)[7]。分泌釋放入血的生理性GLP-1作用時(shí)間極短，半衰期僅為幾分鐘，極易被二肽基肽酶4滅活而失效，要想充分發(fā)揮臨床藥用價(jià)值需24 h靜脈或皮下持續(xù)注射，故臨床價(jià)值不大。為了攻克這一難題，遂出現(xiàn)了GLP-1類似物及GLP-1受體激動(dòng)劑，目前批準(zhǔn)上市的臨床上普遍應(yīng)用的為GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽及GLP-1類似物利拉魯肽[8-10]。GLP-1的N端需與GLP-1受體特異性結(jié)合才能發(fā)揮臨床生物學(xué)作用，該受體除了分布于胰腺外，還廣泛分布于其他人體器官的細(xì)胞表面如胃、心肌、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[11-14]。此外，在肌肉、脂肪和肝臟中亦存在GLP-1受體。普遍存在的GLP-1受體決定了GLP-1作用的多樣性[15]。如作用于胰島細(xì)胞刺激胰島素的分泌和釋放，抑制其凋亡，促進(jìn)其生成及分化；作用于胃腸道，抑制胃液分泌及排空；作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使人體有飽腹感，抑制食欲；作用于心血管系統(tǒng)，有抗動(dòng)脈粥樣硬化及保護(hù)血管內(nèi)皮抗缺血再灌注損傷等[16]。因此，GLP-1具有增加胰島素釋放，減輕體重，改善胰島功能及保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用[17-20]。

在糖尿病領(lǐng)域，臨床上普遍使用的降糖藥物為口服降糖藥，但口服降糖藥很難達(dá)到理想的降糖效果，不能滿足臨床需要。此時(shí)醫(yī)生會(huì)為患者啟用胰島素治療，雖然胰島素會(huì)明顯降低患者的血糖而達(dá)到控糖目的，但由于其明顯的降糖效果，患者容易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，血糖波動(dòng)較大，而且大劑量的胰島素會(huì)引起肥胖，加重胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸，加速胰島細(xì)胞損壞。而且口服降糖藥及胰島素?zé)o法從根本上改善胰島功能，故需要一種新型的降糖藥以改善胰島功能，從而達(dá)到控糖的目的[21-22]。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者LVEF水平及肱動(dòng)脈血管舒張率水平均較治療前顯著提高，F(xiàn)BG、2hPG、HbA1c等血糖代謝指標(biāo)及TG、TC等血脂代謝指標(biāo)亦優(yōu)于治療前，而且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致[23]。研究表明，艾塞那肽在控糖控脂的能力上優(yōu)于門冬胰島素30注射液，且有心血管獲益，能改善患者預(yù)后生活質(zhì)量，是T2DM治療方面的理想選擇[24]。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑具有良好的降低血糖及血脂、減輕體重、保護(hù)胰島功能及心血管的作用，為臨床用藥提供了很好的選擇。同時(shí)，其多器官的保護(hù)作用為非糖尿病領(lǐng)域的治療提供了很好的前景。但長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性及安全性，仍需大量大規(guī)模的前瞻性臨床研究加以證實(shí)。