杜 燕，張 杰

0 引言

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronary artery heart disease，CHD)簡稱冠心病，是一種最常見的心臟病，是指因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌機能障礙和(或)器質(zhì)性病變[1]。目前臨床上治療冠心病的主要方式包括藥物治療、介入治療及動脈搭橋手術(shù)治療，雖然隨著臨床手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，各種治療方案均有很大的進展，但藥物治療仍然是臨床治療該病的基礎(chǔ)方案及主要手段[2]。

小檗堿是一種喹啉類生物堿，是我國傳統(tǒng)的中藥，近年來研究顯示，鹽酸小檗堿在心腦血管系統(tǒng)治療中，具有抗血小板、抗炎、降血脂、降血壓、穩(wěn)定斑塊和抗動脈粥樣硬化作用[3-4]。本研究旨在通過臨床試驗探討鹽酸小檗堿對冠心病患者血漿低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor，LDLR)水平的影響并分析其相關(guān)性，為臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2015年8月至2017年12月期間收治的慢性穩(wěn)定性冠心病患者30例，隨機分為觀察組(18例)和對照組(12例)，其中觀察組男12例，女6例；對照組男6例，女6例。所有患者均為單支血管病變(SVD)，血管內(nèi)超聲(IVUS)顯示其狹窄>50%且<75%。排除標準：既往有心肌梗死(MI)、冠狀動脈支架植入術(shù)或冠狀動脈搭橋術(shù)、血管造影發(fā)現(xiàn)靶病變血管存在血栓、心源性休克、紐約心功能分級Ⅲ/Ⅳ級的心力衰竭、肝/腎功能異常、停經(jīng)正在接受雌激素替代治療的女性患者。患者基線特征包括年齡、性別、心血管危險因素，如吸煙、家族史、高血壓和糖尿病。本研究遵守赫爾辛基宣言，并在中國臨床試驗注冊中心(no.ChiCTR-TRC-10000868；http://www.chictr.org，2010年5月24日)注冊，經(jīng)上海交通大學實驗研究倫理委員會同意。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 各組用藥情況 對照組患者給予阿司匹林(100 mg/d)和瑞舒伐他汀(10 mg/d)，此外，根據(jù)患者個體情況，由主診醫(yī)師決定是否給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑和/或抗糖尿病治療(包括胰島素或口服藥物)。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服鹽酸小檗堿片(Berberine，BBR，300 mg，3次/d)。連續(xù)治療3個月。

1.2.2 冠狀動脈造影 根據(jù)標準臨床指南，所有患者經(jīng)橈動脈入路行冠狀動脈造影(CAG)。使用血管內(nèi)超聲(IVUS，Volcano S5，Kimball Electronics Fremont，US)評估冠狀動脈狹窄的嚴重程度，計算斑塊面積。所有患者在PCI術(shù)前均預防性服用阿司匹林(300 mg負荷劑量+后續(xù)100 mg/d)和氯吡格雷(300 mg負荷劑量+后續(xù)75 mg/d)。

1.2.3 生化分析 CAG術(shù)前當天清晨取血化驗獲取基線資料，鹽酸小檗堿治療3個月后再次取血化驗。采血當天使用酶促方法測定血樣中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和三酰甘油(TG)水平。己糖激酶法快速測定空腹血糖(FPG)水平。通過實驗室常規(guī)生化方法檢測血漿天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、IL-6、IL-8、C反應蛋白和TNF-α水平。所有檢測均采用盲法完成。

1.2.4 LDLR水平的測定 CAG術(shù)前當天早晨取血化驗，鹽酸小檗堿治療3個月后再次取血化驗。血樣室溫下1 600 g離心15 min獲取上清，儲存在-80 ℃冰箱備用。采用ELISA法測定治療前后患者血漿低密度脂蛋白受體(LDLR)水平。LDLR水平檢測按照LDLR ELISA試劑盒(SEB008Hu 96T，Cloud-Clone Corp. Houston，TX，USA)說明進行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者人口學特征、基線血漿LDLR水平、血脂、炎癥因子水平和肝腎功能比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 患者基線特征(例，%)

2.2 兩組治療前后LDLR水平比較 治療3個月后，觀察組LDLR水平顯著高于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血漿LDLR水平比較(mg/L)

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 治療后，兩組患者血漿TC、TG和LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組HDL-C水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組治療前后血漿炎癥標志物水平比較 治療后，觀察組患者血漿IL-8和TNF-α水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組hsCRP、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5 LDLR與炎癥標志物水平相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明，LDLR與hsCRP、TNF-α均呈負相關(guān)。見圖1。

圖1 LDLR與炎癥標志物水平相關(guān)性分析

2.6 安全性分析 與治療前比較，觀察組治療后BUN和Cr顯著降低(P<0.05)；ALT、AST水平略有增加，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者無不適主訴。見表5。

3 討論

鹽酸小檗堿是中藥黃蓮的主要成分，廣泛應用于各種疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿在心血管系統(tǒng)疾病治療中有多種藥理作用?，F(xiàn)代藥理學證實，傳統(tǒng)中藥小檗堿具有溫和降血脂作用，其作用機制獨特，毒副作用小，臨床不良反應少，且價低易得，具有現(xiàn)有降脂類藥物不可比擬的優(yōu)勢[5-6]。鹽酸小檗堿降脂作用最初是在實驗性治療2型糖尿病模型中發(fā)現(xiàn)的，其不僅能夠降低血糖，還能明顯降低血清TG、TC、LDL-C水平。其作用機制與目前使用的HMG-CoA還原酶抑制劑—他汀類藥物完全不同。小檗堿上調(diào)肝細胞LDLR的表達與膽固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白無關(guān)，而是依賴于ERK活性，通過穩(wěn)定LDLR mRNA的基因轉(zhuǎn)錄后水平實現(xiàn)的，進一步實驗證實，其作用部位是LDLR mRNA的3′UTR區(qū)域[7]。

近年來，一些基礎(chǔ)試驗研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成及調(diào)脂等多種功效，柴美靜等[8]研究表明，小檗堿具有穩(wěn)定及縮小頸動脈粥樣硬化斑塊、降血脂、降低血清氧化低密度脂蛋白及基質(zhì)蛋白酶-9，改善神經(jīng)功能的作用。劉鵬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，瑞舒伐他汀聯(lián)合鹽酸小檗堿能有效降低急性缺血性腦梗死患者的血脂水平，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊，減輕患者氧化應激與炎癥反應,安全性亦較好。李崢等[10]研究表明，小檗堿通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑上調(diào)肝臟LDLR mRNA表達，從而發(fā)揮降低血清膽固醇(CHO)的作用。李春利等[11]總結(jié)了小檗堿在高脂血癥患者中的臨床應用以及相關(guān)的藥理學研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿治療高脂血癥藥效明確，毒副作用小，在高脂血癥及相關(guān)疾病的治療中前景廣闊。

細胞表面的LDLR是調(diào)節(jié)機體降脂作用的一個重要因素，目前正成為降低血脂的一個新的靶分子[11]。在動脈粥樣硬化相關(guān)的研究中顯示，小檗堿具有良好的抗動脈粥樣硬化作用，并有基礎(chǔ)試驗研究指出，小檗堿抗動脈粥樣硬化作用的途徑是上調(diào)血漿LDLR的表達，并調(diào)節(jié)機體的炎癥介質(zhì)水平，但相關(guān)的臨床研究報道不多[12]。本研究結(jié)果表明，治療3個月后，患者的LDLR水平顯著升高，證實小檗堿具有調(diào)節(jié)脂代謝的重要作用，對臨床推廣應用具有重要參考價值。

表3 兩組治療前后血脂水平比較(mmol/L)

表4 兩組治療前后血漿炎癥標志物水平比較

表5 兩組治療前后血漿炎癥標志物水平比較

對于小檗堿升高血漿LDLR作用及其與調(diào)脂作用之間相關(guān)性的機制，有研究指出，LDL通過受體介導的內(nèi)吞作用，增加肝LDLR的表達，從而促進LDL-C的清除，這有助于降低心血管病的發(fā)病風險。而LDLR表達的水平主要是在轉(zhuǎn)錄水平通過細胞內(nèi)膽固醇池的負反饋機制進行調(diào)節(jié)[13-14]。據(jù)報道，鹽酸小檗堿可增加倉鼠LDLR的表達水平，且其調(diào)節(jié)機制是通過鹽酸小檗堿激活ERK途徑實現(xiàn)上調(diào)LDLR的轉(zhuǎn)錄水平[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，在瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，小檗堿能進一步增加患者血漿LDLR水平，且LDLR濃度與hsCRP、TNF-α呈負相關(guān)。這與國內(nèi)外其他學者發(fā)現(xiàn)的小檗堿抗炎作用結(jié)果相一致，諸多研究指出，小檗堿可以降低TNF-α、IL-6、CRP等的表達，增加IL-10等抗炎因子的表達，達到減少炎癥介質(zhì)對組織損傷的作用[16]。

綜上所述，鹽酸小檗堿可以升高冠心病患者血漿LDLR水平，進而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用；同時還可抑制炎癥因子的表達，起到抗炎作用。這兩種作用之間可能存在一定的相關(guān)性，有待進一步研究。總之，鹽酸小檗堿是治療冠心病的潛力藥物，具有很好的應用前景，值得深入研究。