厲旭光，蓋 磊，周紅瑜，馬紅映，張 筠

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見(jiàn)的一種慢性疾病，主要特征為不完全可逆氣流受限，患病率、死亡率極高。研究表明，COPD不僅通過(guò)影響肺部功能導(dǎo)致呼吸能力下降，而且可誘發(fā)全身炎癥，若不能及時(shí)處理，則會(huì)降低甚至喪失勞動(dòng)能力，最終引起多種并發(fā)癥(如呼吸衰竭、肺心病等)，導(dǎo)致死亡[1-2]。COPD具體病理改變?yōu)檠装Y反應(yīng)使肺血管、肺組織受損，削弱肺部功能，因此，該病治療主要目的在于提高肺功能水平。糖皮質(zhì)激素是治療COPD的常規(guī)藥物，能減輕氣道炎癥，對(duì)炎性滲出有抑制作用，但既往研究顯示，其單用時(shí)療效欠佳[3]。噻托溴銨屬抗膽堿能藥，研究證實(shí)，該藥對(duì)受損肺組織有修復(fù)作用，且具備長(zhǎng)效、安全等特點(diǎn)[4]。鑒于此，本研究納入126例COPD患者為研究對(duì)象，分析噻托溴銨聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2015年1月至2017年1月收治的COPD患者126例。按照隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組(63例)和觀察組(63例)。對(duì)照組男34例，女29例；年齡42～74歲，平均(59.24±12.15)歲；病程2～12年，平均(6.93±2.16)年；體重指數(shù)20～23 kg/m2，平均(21.95±1.24)kg/m2；病情分度：輕度32例、中度26例、重度5例；舒張壓73～89 mmHg，平均(82.87±5.72)mmHg；收縮壓110～129 mmHg，平均(120.64±6.34)mmHg。觀察組男37例，女26例；年齡40～75歲，平均(59.63±11.15)歲；病程2～10年，平均(6.42±2.07)年；體重指數(shù)20～24 kg/m2，平均(21.78±1.05)kg/m2；病情分度：輕度34例、中度27例、重度2例；舒張壓70～88 mmHg，平均(80.63±4.61)mmHg；收縮壓108～127 mmHg，平均(118.42±7.76)mmHg。研究方案經(jīng)倫理委員會(huì)通過(guò)，兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有呼吸困難、咳痰等表現(xiàn)，經(jīng)肺功能檢查確診；②近3個(gè)月內(nèi)無(wú)糖皮質(zhì)激素使用史；③近1個(gè)月內(nèi)無(wú)抗膽堿能藥應(yīng)用史；④對(duì)研究藥物無(wú)禁忌；⑤意識(shí)清醒，認(rèn)知功能良好；⑥處于穩(wěn)定期；⑦知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期女性；②既往有藥物依賴史、酗酒史；③合并心衰、冠心病等心臟損害；④肝、腎、腦等重要臟器損害；⑤合并肺結(jié)核、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾??；⑥既往有精神障礙、心理障礙史；⑦合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 兩組均從入院當(dāng)日開(kāi)始給藥。對(duì)照組采用丙酸氟替卡松(葛蘭素史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010388)霧化吸入治療，每次給藥劑量為1～1.5 ml，每次治療時(shí)間以16～20 min為宜，分別于早、晚吸入，bid，治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉霧劑(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060454)，給藥劑量為18 μg，于每晚睡前吸入，qd，治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：在治療3個(gè)月后，參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]，將治療效果分為顯效(呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀基本消失，肺部濕啰音消失)、有效(臨床癥狀減輕，肺部啰音減少)、無(wú)效(患者癥狀較治療前無(wú)明顯變化)3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②細(xì)胞因子：分別于治療前及治療3個(gè)月后，取4 ml空腹靜脈血，并將血樣本置于試管內(nèi)，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清，存放于-70 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)。利用全自動(dòng)生化分析儀(Aeroset型,美國(guó))測(cè)定白介素-6(IL-6，酶法)、IL-32(雙抗體夾心法)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1，雙抗體夾心法)、趨化因子18(CCL18，酶法)，試劑盒均購(gòu)自北京奧維亞生物。③肺部功能：分別在治療前、治療3個(gè)月后采用肺功能測(cè)定儀(Spirodoc型,意大利)檢測(cè)第1秒呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)，并計(jì)算FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值%。④用藥安全性：觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，包括聲音嘶啞、惡心、嘔吐、口干。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效34例(53.97%)、有效27例(42.86%)、無(wú)效2例(3.17%)，總有效率為96.83%。對(duì)照組顯效31例(49.21%)、有效23例(36.51%)、無(wú)效9例(14.29%)，總有效率為85.71%。觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.881，P=0.027)。

2.2 兩組治療前后細(xì)胞因子水平變化比較 兩組治療前各細(xì)胞因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組各細(xì)胞因子水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后的MCP-1、CCL18低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組IL-6、IL-32水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后肺部功能指標(biāo)比較 兩組治療前的各項(xiàng)肺功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值%、IC均顯著高于治療前(P<0.05)。觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值%、IC均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后細(xì)胞因子變化水平比較

表2 兩組治療前后肺部功能水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.94%，對(duì)照組為6.35%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均為輕度不良反應(yīng)，對(duì)藥物耐受性良好，未引起嚴(yán)重不良事件，兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者癥狀在1～3 d內(nèi)自行消失。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

COPD在中老年人群中患病率高，該病主要危險(xiǎn)因素包括肺發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)、過(guò)敏、遺傳等，在該病進(jìn)展過(guò)程中有多種炎癥介質(zhì)參與，導(dǎo)致氣道炎癥加重，損害肺組織，影響肺部功能。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)COPD研究的深入，研究者對(duì)該病的治療也有了進(jìn)一步的認(rèn)知。研究表明，噻托溴銨是支氣管擴(kuò)張劑，能緩解氣道阻塞，且對(duì)神經(jīng)性黏液分泌有促進(jìn)作用[6]。目前，該藥在支氣管哮喘治療中應(yīng)用廣泛，韓忠等[7]研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可選擇性作用于M1、M3受體，具有擴(kuò)張支氣管的功效，有利于呼吸功能、肺部功能的提升。黃有環(huán)等[8]研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可糾正肺過(guò)度充氣，對(duì)肺通氣功能有改善作用。上述研究結(jié)果均提示噻托溴銨可能具有改善肺部功能的作用，為本研究提供了理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，觀察組MCP-1、CCL18水平改善效果優(yōu)于對(duì)照組。MCP-1是CC家族的一員，已有研究證實(shí)，MCP-1表達(dá)變化與COPD、動(dòng)脈硬化等相關(guān)，其對(duì)受損上皮細(xì)胞具有良好的修復(fù)作用[9]。CCL18是CC族趨化因子，郭海燕等[10]研究表明，在肺泡巨噬細(xì)胞中可見(jiàn)CCL18表達(dá)，該細(xì)胞因子分泌源以抗原提呈細(xì)胞為主，此外，其分泌源還包括嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等，當(dāng)肺組織出現(xiàn)炎癥時(shí)，CCL18呈高表達(dá)。本研究中觀察組MCP-1、CCL18的顯著下調(diào)表明噻托溴銨與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用對(duì)肺組織炎癥改善效果更好。丙酸氟替卡松對(duì)多種炎癥因子上調(diào)存在抑制作用，能促使β2受體敏感度增強(qiáng)，改善全身炎癥[11]。噻托溴銨則能促進(jìn)氣道松弛，減輕排痰難度，減少痰液量[12]。將噻托溴銨與丙酸氟替卡松聯(lián)用，可使兩藥相互影響，從而進(jìn)一步下調(diào)MCP-1、CCL18水平。

通過(guò)對(duì)比兩組肺功能水平，可以看出觀察組治療后的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值%、IC較對(duì)照組明顯增高，提示噻托溴銨聯(lián)合丙酸氟替卡松可有效改善肺部功能。單淑香等[13]研究表明，噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張功效非常持久，具有長(zhǎng)效、持續(xù)的特征，能降低肺部氣體陷閉，糾正肺部功能低下?tīng)顟B(tài)。王峰[14]的研究也證實(shí)，噻托溴銨能提高FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)，促進(jìn)肺功能改善，與本研究結(jié)論基本符合。但有研究顯示，噻托溴銨對(duì)IC水平無(wú)顯著影響[15]，與本研究結(jié)論相悖，筆者認(rèn)為這可能與氣道炎癥、肺部損害程度相關(guān)，本研究所納入對(duì)象以輕、中度患者居多，重度病例較少，因納入對(duì)象病情嚴(yán)重度存在差異，可能導(dǎo)致研究結(jié)果與既往研究不同。從用藥安全性上看，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示噻托溴銨的應(yīng)用未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。常春等[16]研究表明，咽喉黏膜、呼吸道對(duì)噻托溴銨吸收較少，可減少不良反應(yīng)，治療安全性高，這點(diǎn)在本研究中也得到證實(shí)。

本研究通過(guò)比較兩組細(xì)胞因子、肺功能及不良反應(yīng)，證實(shí)了噻托溴銨與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)，為COPD治療提供了依據(jù)。但本研究也存在局限，如觀察時(shí)間較短、納入樣本量少，日后將彌補(bǔ)缺陷進(jìn)行下一步研究。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能提高COPD患者肺功能，用藥安全性高，值得臨床推廣。