高紅秀，鐘亞平，徐玉秀，王 萍，王 萌，任曉艷，馬東升

0 引言

急性早幼粒細胞白血病(APL)是急性髓系白血病的特殊類型，約占白血病發(fā)病率的10%。APL起病急，病情發(fā)展快，出血嚴重，是一種兇險程度很高的急性髓系白血病，也是急性白血病中最易致死的疾病亞型[1-2]。目前，三氧化二砷和全反式維甲酸是治療APL最常用且最有效的藥物，因多數(shù)APL患者具有明顯的細胞遺傳學異常(15∶17)，促使早幼粒細胞白血病/維甲酸受體a融合基因形成[3-4]，而三氧化二砷和全反式維甲酸可作用于早幼粒細胞白血病/維甲酸受體a融合基因，明顯改善APL患者出血的臨床癥狀，緩解率可高達90%左右[5]。但其治療過程中可出現(xiàn)頭痛、惡心及維甲酸綜合征、肝功能異常及顱內(nèi)壓增高等嚴重不良反應(yīng)。也有研究顯示，經(jīng)三氧化二砷和全反式維甲酸治療后會導致患者血脂異常[6]。本研究主要探討三氧化二砷治療APL對患者血脂與血小板功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2018年2月我院收治的APL患者74例，均經(jīng)組織化學染色及骨髓穿刺檢查確診，符合《血液病診斷及療效標準》[7]中APL的診斷標準。納入標準：18～65歲的初治患者；有明顯細胞遺傳學異常(15∶17)特征者；早幼粒細胞白血病/維甲酸受體a融合基因陽性者；簽署知情同意書者。排除標準：伴有家族性高血脂或血脂異常者；入組前1個月及治療期間服用影響血脂代謝的藥物者；心電圖及肝、腎功能異常者；治療中斷或中途死亡患者；依從性差者等。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各37例。對照組男21例，女16例；平均年齡(47.7±5.2)歲；出血29例，貧血37例，合并感染7例；骨髓早幼粒細胞0.8±0.2；血紅蛋白(Hb)(60.9±7.2)g/L，外周血白細胞(WBC)(9.4±2.2)×109/L。試驗組男19例，女18例；平均年齡(46.9±3.8)歲；出血26例，貧血35例，合并感染9例；骨髓早幼粒細胞0.7±0.2；Hb(61.7±6.3)g/L，WBC(9.6±2.3)×109/L。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 兩組患者均采用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷誘導治療，全反式維甲酸(上海東海制藥股份有限公司，國藥準字H20055201，10 mg)，口服，20 mg/次，2次/d；注射用三氧化二砷(北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080664，5 mg)按照0.16 mg/(kg·次)加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液，靜滴，1次/d。待骨髓完全緩解后[骨髓象原始細胞+早幼階段細胞(或幼稚細胞)<5%]，采用柔紅霉素或米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷進行鞏固治療，柔紅霉素(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20083726，20 mg)45 mg靜滴，第1～3天，或米托蒽醌(山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20056427，5 mg)8 mg靜滴，第1～3天，阿糖胞苷(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20054695，100 mg)100 mg靜滴，2次/d，第1～7天；鞏固治療周期以連續(xù)3次檢測早幼粒細胞白血病/維甲酸受體a融合基因均為陰性后給予維持治療。對照組采用全反式維甲酸維持治療，口服，20 mg/次，2次/d；試驗組采用三氧化二砷維持治療，0.16 mg/(kg·次)，靜滴，1次/d。14 d為1個周期，兩組均維持治療2個周期。

1.3 觀察指標 ①分別于誘導治療前、骨髓完全緩解后、維持治療1個周期及維持治療2個周期檢測并比較兩組患者外周血血脂代謝指標水平，抽取患者空腹靜脈血5 ml，使用全自動生化分析儀,采用酶學法檢測患者外周血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)水平。②使用校正聚集儀采用動態(tài)透光比濁法檢測兩組患者誘導治療前及治療結(jié)束后外周血血小板聚集率及血小板計數(shù)(PLT)，血小板聚集率測定時，刺激劑分別選用2 μmol/L二磷酸腺苷和2 mg/ml膠原，記錄兩組患者血小板輸注量及新鮮冰凍血漿輸注量。③比較兩組患者治療期間頭痛、惡心及維甲酸綜合征、肝功能異常及顱內(nèi)壓升高等不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療期間外周血血脂代謝指標水平變化比較 誘導治療前至維持治療2個周期，兩組患者外周血TC、TG及LDL-C水平均呈逐漸升高趨勢，HDL-C水平呈逐漸降低趨勢(P<0.05或P<0.01)；骨髓完全緩解后兩組患者外周血上述血脂代謝指標水平與誘導治療前比較均無明顯變化，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與誘導治療前比較，試驗組維持治療1個周期TC、LDL-C和維持治療2個周期TC、TG、LDL-C水平及對照組維持治療1、2個周期TC、TG、LDL-C水平均明顯升高，但試驗組明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)；試驗組維持治療2個周期及對照組維持治療1、2個周期HDL-C水平均明顯降低，試驗組明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血小板功能比較 與誘導治療前比較，治療結(jié)束后兩組患者血小板聚集率均明顯降低，且試驗組明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)；PLT明顯升高，且試實驗組明顯高于對照組(P<0.01)；試驗組血小板輸注量及新鮮冰凍血漿輸注量均明顯小于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較 試驗組出現(xiàn)頭痛、惡心2例，維甲酸綜合征1例，肝功能異常17例，顱內(nèi)壓增高1例；對照組出現(xiàn)頭痛、惡心3例，維甲酸綜合征10例，肝功能異常16例，顱內(nèi)壓增高6例；試驗組維甲酸綜合征、顱內(nèi)壓增高發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)。

3 討論

全反式維甲酸治療APL有著較長的歷史，其主要通過降解早幼粒細胞白血病/維甲酸受體a融合基因，改善患者凝血功能障礙，發(fā)揮治療作用。但研究顯示，其對患者血脂影響較為嚴重，且還有維甲酸綜合征、QT間期延長等不良反應(yīng)[8]。上世紀90年代，含有三氧化二砷的“癌靈1號”首次應(yīng)用于APL的治療，隨后純化的三氧化二砷制劑治療APL取得了突破性進展。三氧化二砷治療白血病主要通過抑制血管新生、誘導細胞分化、凋亡等多個途徑發(fā)揮作用[9]。然而，使用三氧化二砷治療期間，可引起患者肝腎功能損害、血脂代謝異常等嚴重不良反應(yīng)[10]。

血脂異常是缺血性心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化性疾病及冠心病的發(fā)生率明顯高于正常人群。三氧化二砷或全反式維甲酸治療白血病致血脂異常逐漸引s起重視[11]。三氧化二砷靜脈給藥后，在機體內(nèi)的組織分布較為廣泛。砷制劑主要在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄，其在肝臟代謝過程中需要消耗大量的甲基供體，長期應(yīng)用機體甲基供體不足，致使體內(nèi)自由基難以清除，機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，影響DNA甲基化過程，致DNA氧化損傷。三氧化二砷致機體血脂代謝異常的機制尚不完全清楚，有研究顯示，血脂代謝異常與DNA氧化損傷密切相關(guān)[12]；也有研究顯示，砷制劑引起的血脂代謝異常與機體氧化應(yīng)激有關(guān)[13]。全反式維甲酸進入機體后可刺激肝臟，促使TC、TG的合成增加，此外，其還可影響載脂蛋白組分，引起載脂蛋白組分比例失調(diào)，進而引起以高三酰甘油血癥為主的血脂代謝異常[14]。本研究結(jié)果顯示，誘導治療前至維持治療2個周期，兩組患者TC、TG及LDL-C水平均逐漸升高，HDL-C水平逐漸降低；與誘導治療前比較，試驗組維持治療1個周期TC、LDL-C和維持治療2個周期TC、TG、LDL-C水平及對照組維持治療1、2個周期TC、TG、LDL-C水平均明顯升高，但試驗組明顯低于對照組；試驗組維持治療2個周期及對照組維持治療1、2個周期HDL-C水平均明顯降低，但試驗組明顯高于對照組。提示隨著治療時間的延長，全反式維甲酸和三氧化二砷均可引起機體血脂代謝異常。但三氧化二砷對機體血脂代謝的影響小于全反式維甲酸，同時，三氧化二砷引起維甲酸綜合征、顱內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)的發(fā)生率也低于全反式維甲酸，相比全反式維甲酸而言，具有一定的安全性。但三氧化二砷引起的血脂代謝異常不容忽視。因此，在采用全反式維甲酸或三氧化二砷治療白血病時需要監(jiān)測患者血脂水平，對于血脂異常升高的患者給予相應(yīng)的干預(yù)措施或藥物治療。

表1 兩組患者治療期間外周血血脂代謝指標水平變化(mmol/L)

表2 兩組患者治療前后血小板功能比較

彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)是急性白血病的常見并發(fā)癥。APL初發(fā)患者大多伴有出血傾向、瘀斑等，因此，在治療過程中保證患者正常的凝血功能對預(yù)后至關(guān)重要。血小板功能正常是機體生理性止血的重要前提。正常情況血小板不需要活化，在病理或血管破損時血小板活化發(fā)揮止血功能，但若活化過度，也可導致局部缺血或病理性血栓形成。體外實驗研究顯示，三氧化二砷可抑制膠原刺激劑誘導的血小板聚集[15]。本研究結(jié)果顯示，與誘導治療前比較，治療結(jié)束后兩組患者血小板聚集率均明顯降低，且試驗組明顯低于對照組；PLT明顯升高，且試驗組明顯高于對照組；試驗組血小板輸注量及新鮮冰凍血漿輸注量均明顯小于對照組。提示三氧化二砷可更明顯地抑制血小板聚集，升高PLT，在APL患者維持治療過程中可以保證血小板發(fā)揮正常的凝血功能，且可減少治療過程中患者對血小板及新鮮血漿的需求量。

綜上所述，隨著治療時間的延長，全反式維甲酸和三氧化二砷均可引起APL患者血脂代謝異常，但三氧化二砷對機體血脂代謝的影響小于全反式維甲酸；三氧化二砷可以抑制血小板聚集，升高PLT，減少治療過程中患者對血小板及新鮮血漿的需求量，還可降低維甲酸綜合征、顱內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)發(fā)生率，相對安全有效，但三氧化二砷引起的血脂代謝異常不容忽視，采用其治療APL時需要監(jiān)測患者血脂水平，必要時給予相應(yīng)的干預(yù)措施或藥物治療。