張曉東，江繼茹，尚 清

0 引言

腦癱是小兒時(shí)期較為常見的中樞神經(jīng)障礙綜合征，主要指在出生1個(gè)月后腦部發(fā)育尚未成熟并由于非進(jìn)行性腦損傷所造成的以姿勢(shì)運(yùn)動(dòng)障礙為主的疾病，病變位置處于腦部，常會(huì)對(duì)四肢造成累及，患兒常合并癲癇、智力缺陷、精神障礙、行為異常等表現(xiàn)[1-2]。該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括母親患精神病、父母親酗酒吸煙、妊娠期高血壓、先兆流產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎盤宮內(nèi)不良等。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要標(biāo)記物，可用于判斷腦癱患兒的腦組織損傷程度[3]。對(duì)于該病的治療臨床上多采取規(guī)范性、長(zhǎng)期性的綜合康復(fù)訓(xùn)練，在提高患兒肢體運(yùn)動(dòng)功能中具有一定作用[4]。近年來(lái)，學(xué)者們也開始重視藥物治療。曲克蘆丁在臨床上具有保護(hù)腦細(xì)胞、修復(fù)損傷腦細(xì)胞等功效，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子作為中樞和周圍神經(jīng)元發(fā)育、生長(zhǎng)、修復(fù)的重要營(yíng)養(yǎng)因子，目前已在較多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中取得令人滿意的療效[5-6]。但目前關(guān)于曲克蘆丁聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子用于腦癱患兒的相關(guān)報(bào)道仍較少。因此，本研究旨在探討在腦癱患兒中應(yīng)用曲克蘆丁聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的治療優(yōu)勢(shì)，并觀察其對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)功能和血清NSE的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月至2018年2月我院接診的84例腦癱患兒作為研究對(duì)象，研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦癱診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，在病史中有引發(fā)腦癱的高危因素，腦部神經(jīng)發(fā)育異常，臨床表現(xiàn)以肌肉張力障礙、中樞運(yùn)動(dòng)姿勢(shì)異常、反射發(fā)育異常等,并通過腦部CT得以證實(shí);②年齡≤10個(gè)月;③患兒家屬對(duì)此研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①患兒有強(qiáng)烈的苦惱情緒,無(wú)法配合治療;②合并先天性心臟病、癲癇、顱內(nèi)出血等;④視力、聽力、認(rèn)知等嚴(yán)重障礙;⑤神志不清、行為怪異等難以控制。通過隨機(jī)數(shù)表法分為2組,每組42例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(例，%)

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)綜合康復(fù)訓(xùn)練，治療師進(jìn)行一對(duì)一的輔助訓(xùn)練，訓(xùn)練內(nèi)容包括綜合訓(xùn)練、語(yǔ)言療法、運(yùn)動(dòng)療法、傳統(tǒng)中醫(yī)療法等；并根據(jù)病情程度不同給予Vojita和Bobath手法，0.5 h/次，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液(規(guī)格：5 ml，吉林四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026574)靜脈滴注，劑量為0.5 ml加入50 ml葡萄糖溶液中，1次/d；并給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(規(guī)格：2 ml∶18 μg，未名生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060052)肌肉注射，劑量2 ml，1次/d。兩組均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①粗大運(yùn)動(dòng)功能；使用粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試量表(GMFM)[8]評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括A區(qū)(翻身、臥位,共計(jì)17項(xiàng))、B區(qū)(坐位,共計(jì)20項(xiàng))、C區(qū)(跪、爬,共計(jì)14項(xiàng)),每個(gè)項(xiàng)目分值范圍0～3分,0分表示全部無(wú)法完成,1分表示可完成10%,2分表示可完成10%～99%,3分表示可完成全部,得分越高表示粗大運(yùn)動(dòng)功能越理想;②精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能：使用精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試量表(FMFM)[8]評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括A區(qū)(視覺追蹤,7項(xiàng))、B區(qū)(上肢關(guān)節(jié)活動(dòng)功能,8項(xiàng))、C區(qū)(抓握功能,8項(xiàng)),分值0～3分,其中0分表示完全無(wú)相應(yīng)技能,1分表示有表現(xiàn)出完成相應(yīng)項(xiàng)目的部分動(dòng)機(jī),或者可完成一半以下的相應(yīng)技能內(nèi)容,2分表示可完成一半或以上的相應(yīng)技能內(nèi)容,3分表示可完成全部的技能內(nèi)容,分?jǐn)?shù)越高表示精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能越理想;③血清NSE:采集治療前及治療后2 ml靜脈血,靜置2 h后使用2 500 r/min的速度離心10 min,提取上層清液置于-25 ℃的冷凍箱內(nèi)儲(chǔ)存以備檢測(cè),使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清NSE,試劑盒由北京中山生物技術(shù)有限公司提供;④記錄觀察組用藥期間不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[7]，顯效：患兒頭部控制、手部活動(dòng)、行走、坐、爬、言語(yǔ)交流等表現(xiàn)明顯改善；有效：患兒頭部控制、手部活動(dòng)、行走、坐、爬、言語(yǔ)交流等表現(xiàn)較治療前獲得部分改善；無(wú)效：上述表現(xiàn)無(wú)明顯改善，甚至加重。總有效=顯效+有效。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組GMFM量表評(píng)分比較 治療前，兩組GMFM量表各區(qū)域評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組GMFM量表各區(qū)域評(píng)分均較治療前顯著升高(P<0.05)，觀察組GMFM量表各區(qū)域評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組臨床療效比較(例，%)

2.3 兩組FMFM量表評(píng)分比較 治療前，兩組FMFM量表各區(qū)域評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FMFM量表各區(qū)域評(píng)分均較治療前顯著升高(P<0.05)，觀察組FMFM量表各區(qū)域評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組GMFM量表評(píng)分比較(分)

表4 兩組FMFM量表評(píng)分比較(分)

2.4 兩組血清NSE比較 治療前，兩組血清NSE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組血清NSE均較治療前顯著降低(P<0.05)，觀察組血清NSE明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清NSE比較(μg/L)

2.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察組治療期間未出現(xiàn)肝功能異常及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)，有1例患兒出現(xiàn)面部潮紅，癥狀輕微，無(wú)需特殊處理，停藥后自行緩解。

3 討論

小兒腦癱是兒童中嚴(yán)重的致殘性疾病，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在歐美等國(guó)家該病的發(fā)病率約為1.5%～4%，在我國(guó)發(fā)病率為3%，雖然醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷提高，但近年來(lái)腦癱的發(fā)病率沒有降低，反而呈現(xiàn)出升高的趨勢(shì)[9-10]。對(duì)于腦癱的治療無(wú)特效治愈方式，無(wú)法應(yīng)用手術(shù)根治，目前主要以對(duì)癥支持和各類推拿、物理、針灸等綜合治療為主，目的是緩解運(yùn)動(dòng)障礙、提高肢體功能和生活自理能力等，但療效仍有可提升的空間。

曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液是復(fù)方制劑，主要成分包括曲克蘆丁、活性多肽以及多種核酸、氨基酸，已有較多報(bào)道指出，其對(duì)血小板聚集具有抑制作用，可預(yù)防腦血栓，降低毛細(xì)血管通透性，保護(hù)缺氧缺血性腦損傷[11-12]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中最早發(fā)現(xiàn)的重要神經(jīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)的作用，使神經(jīng)遞質(zhì)活性增加，維持神經(jīng)細(xì)胞存活、發(fā)育、成熟等。Song等[13]研究表明，只要給予損傷的神經(jīng)元細(xì)胞適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)環(huán)境，即神經(jīng)生長(zhǎng)因子，可以使神經(jīng)元細(xì)胞再生。

本研究結(jié)果顯示，使用曲克蘆丁聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子患兒的總有效率明顯高于常規(guī)綜合康復(fù)訓(xùn)練的患兒，且GMFM、FMFM量表的各區(qū)域評(píng)分改善程度也更明顯，通過分析發(fā)現(xiàn)，這是由于曲克蘆丁可以調(diào)節(jié)腦部微循環(huán)、增加腦血流量，促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)。黃向東等[14]研究也顯示，曲克蘆丁可縮短缺氧缺血性腦病患兒的臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間，降低腦癱發(fā)生率。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)，促使神經(jīng)元發(fā)育，聯(lián)合用藥可共同改善患兒肢體運(yùn)動(dòng)功能，提高臨床療效。且治療過程中并未出現(xiàn)肝功能異常以及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，也顯示出該方式用于腦癱患兒是安全有效的。

NSE作為一種糖酵解中的生物酶，可在神經(jīng)元、神經(jīng)來(lái)源細(xì)胞中特異存在，在正常體液中其表達(dá)較低；但在腦損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞受到損傷崩解，破壞血腦屏障，該酶會(huì)在腦脊液、血液中大量釋放，增加NSE的濃度。因此，NSE濃度可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化[15]。Pratamastuti等[16]研究也證實(shí)，隨著腦損傷程度的增加，血清NSE的表達(dá)也逐步增加，可作為腦癱高危兒的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，使用曲克蘆丁聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子患兒血清NSE的表達(dá)明顯低于常規(guī)康復(fù)治療的患兒，提示該方式更利于緩解腦損傷程度，考慮與曲克蘆丁、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子均具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、保護(hù)腦細(xì)胞等作用相關(guān)，這也可能是應(yīng)用該方式的患者肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)更好的內(nèi)在機(jī)制之一。但本研究時(shí)間較短，且腦癱患兒的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，對(duì)于該方式的遠(yuǎn)期療效和對(duì)肢體運(yùn)動(dòng)功能的影響仍需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間深入研究。

綜上所述，在腦癱患兒中使用曲克蘆丁聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的治療效果顯著，可明顯改善患兒肢體運(yùn)動(dòng)功能，降低血清NSE的表達(dá)，且用藥安全性高，值得應(yīng)用推廣。