倪 鵬，那 迪

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，沈陽 110001

那迪：副教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師。熟練掌握各種胃腸道腫瘤、乳腺腫瘤、體表腫瘤的外科診療工作，尤其在胃癌、大腸癌的早期診斷和綜合治療方面有獨(dú)到的見解?？蒲蟹较?yàn)槲改c癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制及術(shù)后消化功能紊亂的診治。參與國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目10項(xiàng)，主持國家青年自然科學(xué)基金1項(xiàng)，遼寧省自然科學(xué)基金1項(xiàng)。參與課題獲中國抗癌協(xié)會(huì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，遼寧省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。目前擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)轉(zhuǎn)化學(xué)組(籌)組員，中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌、結(jié)直腸癌專業(yè)委員會(huì)成員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腹部腫瘤專業(yè)委員，遼寧省藥品目錄評(píng)審專家。以第一作者在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文十余篇，多篇被SCI收錄。

胃癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，70%的胃癌患者來自亞洲，而中國患者占將近1/2[1-2]，在我國，胃癌誘發(fā)的死亡率高居第2位。盡管行根治性切除，仍有大部分胃癌患者死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌常見的轉(zhuǎn)移方式，因此，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，淋巴結(jié)清掃的范圍對(duì)患者術(shù)后的預(yù)后及生存非常重要。目前，D2淋巴結(jié)清掃是全世界范圍內(nèi)進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。研究者對(duì)于是否應(yīng)該擴(kuò)大清除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)已進(jìn)行了較多的臨床研究，目前國內(nèi)外仍存在較大爭議。在行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的患者，經(jīng)術(shù)后病理判定腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為14%～32%[3-6]；在胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中，約24.9%合并了腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。

1 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)處理的歷史

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(Paraaortic lymph node，PALN)是No.16淋巴結(jié)，在日本《胃癌處理規(guī)約》(第12版)中對(duì)PALN進(jìn)行了設(shè)定劃分，在腹主動(dòng)脈膈肌孔到腹主動(dòng)脈分叉之間，分別以腹腔動(dòng)脈干、左腎靜脈、腸系膜下動(dòng)脈為分界劃分為No.16 a1、a2、b1、b2 4個(gè)亞組?！段赴┨幚硪?guī)約》(第12版)同時(shí)在D2、D3根治術(shù)的基礎(chǔ)上追加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃(Paraaortic node dissection，PAND)，為胃癌的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，并且將其定義為D4。然而，日本JCOG9501試驗(yàn)認(rèn)為預(yù)防性PAND沒有臨床價(jià)值[7]，結(jié)果顯示，行D2淋巴結(jié)清掃+預(yù)防性PAND和單純進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃的胃癌患者的5年生存率分別為70.3%和69.2%，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為61.7%和62.6%，結(jié)果顯示，兩種治療方案的生存優(yōu)勢差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而行D2+預(yù)防性PAND與單純行D2相比，手術(shù)時(shí)間平均延長63 min，失血量平均增加230 ml[8]。該研究否定了預(yù)防性PAND的臨床價(jià)值。此外，韓國、日本和中國合作的EASOG研究同樣認(rèn)為，預(yù)防性PAND在局部晚期胃癌根治性清掃中沒有臨床價(jià)值。以上述研究為依據(jù)，日本《胃癌處理規(guī)約》第13版中做出修訂：將No.16a2/b1視為N3，將No.16a1/b2視為遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。在日本《胃癌治療指南》第3版中，同樣將PALN轉(zhuǎn)移歸為M1，采用以化療為主的系統(tǒng)治療作為相應(yīng)的治療方案。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)胃癌指南第7版顯示，伴有PALN轉(zhuǎn)移的晚期胃癌均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一種形式，不推薦先手術(shù)再化療，建議采取化療優(yōu)先的策略[9]。

針對(duì)伴有PALN轉(zhuǎn)移的胃癌患者，在部分回顧性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行了PAND后的5年生存率為16%～21%[10-11]，然而其他Ⅳ期胃癌患者的5年生存率卻只有4%～8%[12-13]，由此可見，對(duì)于一部分伴有PALN的胃癌患者來說，行PAND可以帶來生存獲益。日本《胃癌治療指南》第4版中的重要修訂中，對(duì)治療性PAND的臨床價(jià)值做出了肯定，認(rèn)為在沒有其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)于僅局限于No.16 a2、No.16 b1的PALN轉(zhuǎn)移患者來說，D2淋巴結(jié)清掃+治療性PAND可以為其帶來生存獲益。隨著晚期胃癌術(shù)前新輔助治療的崛起，研究發(fā)現(xiàn)，綜合化療聯(lián)合手術(shù)可能為部分患者帶來生存獲益[14]，其中日本腫瘤治療學(xué)組(JCOG0405)研究發(fā)現(xiàn)，伴有PALN轉(zhuǎn)移的胃癌患者經(jīng)過新輔助化療后，R0切除率達(dá)到82%，5年生存率達(dá)到53%。結(jié)合日本腫瘤治療學(xué)組(JCOG000l、JCOG0405)的研究結(jié)果，對(duì)于臨床診斷為伴有PALN轉(zhuǎn)移的胃癌患者，在通過術(shù)前強(qiáng)化化療的前提下，可以進(jìn)行治療性PAND的綜合治療策略[14-15]。

2018年3月“第90屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)”上提出，在沒有其他遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移的前提下，局限于No.16 a2/b1淋巴結(jié)且排除其他無法根治因素時(shí)，推薦做新輔助化療+D2+PAND。

2 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的處理現(xiàn)狀

目前，D2淋巴結(jié)清掃是全世界范圍內(nèi)進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，對(duì)于是否應(yīng)該擴(kuò)大清除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，日本多臨床中心發(fā)現(xiàn)，160例行D2淋巴結(jié)清掃+ PAND的患者與單純D2清掃相比，對(duì)進(jìn)展期胃癌患者無明顯生存獲益[16]。涵蓋24家日本診療中心的JCOG-9501實(shí)驗(yàn)是預(yù)防性No.16淋巴結(jié)清掃的經(jīng)典研究，并納入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中，研究結(jié)果表明，預(yù)防性No.16淋巴結(jié)清掃沒有臨床意義[7]，治療性No.16淋巴結(jié)清掃目前仍有爭議。

日本胃癌學(xué)會(huì)對(duì)胃癌診治中心進(jìn)行較大范圍的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，仍堅(jiān)持預(yù)防性PAND的胃癌診治中心僅占6%(6/105)，然而，如果術(shù)前影像學(xué)資料提示存在PALN轉(zhuǎn)移，那么常規(guī)進(jìn)行PAND的胃癌診治中心占74%，多達(dá)77個(gè)，而不進(jìn)行PAND的僅占19%[17]。調(diào)查結(jié)果顯示，對(duì)于伴有PALN轉(zhuǎn)移的胃癌患者，在術(shù)前新輔助化療有效的前提下，大部分日本的胃癌診治中心均提倡施行PAND。伴有PALN轉(zhuǎn)移的胃癌患者，No.16淋巴結(jié)清掃指征：無其他無法根治因素時(shí)，僅局限于No.16 a2、No.16 b1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，擬行No.16淋巴結(jié)清掃的胃癌患者必須進(jìn)行充分的術(shù)前評(píng)估及術(shù)前分期，經(jīng)過MDT討論決定個(gè)體化治療方案。首先，必須要保證患者對(duì)手術(shù)的耐受能力；其次是根據(jù)影像學(xué)檢查，評(píng)估是否合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否腫大。No.16淋巴結(jié)清掃并不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，但由于清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)范圍較大，周圍組織及血管交錯(cuò)復(fù)雜，因此，要求術(shù)者具有豐富的D2淋巴結(jié)清掃和擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃經(jīng)驗(yàn)。日本腫瘤治療學(xué)組JCOG-0405的研究結(jié)果顯示，對(duì)于伴有PALN轉(zhuǎn)移的胃癌患者，接受新輔助化療后，R0切除率達(dá)82%，臨床有效率為65%[14]。目前，新輔助化療+D2+PAND為胃癌患者合并腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳治療模式。

3 胃癌伴有No.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新輔助化療方案

目前，研究者認(rèn)為，胃癌伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)該進(jìn)行術(shù)前新輔助化療+D2+PAND，因此，加入最佳的新輔助化療方案非常重要。為了選出最佳的化療方案，日本腫瘤治療學(xué)組(JCOG)對(duì)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者進(jìn)行了一系列關(guān)于評(píng)估新輔助化療方案的研究，JCOG研究者將其命名為“bulky N2/N3”。bulky N2/N3的定義為患者必須具備以下內(nèi)容中的1項(xiàng)：①在肝總動(dòng)脈旁、胃左動(dòng)脈旁、脾動(dòng)脈旁或腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)中(淋巴結(jié)第7、8、9、11組)有1個(gè)以上的淋巴結(jié)> 3 cm (bulky N2)；②在同一區(qū)域至少有連續(xù)3個(gè)淋巴結(jié)> 1.5 cm (bulky N2)；③在No.16 a2/b1組淋巴結(jié)區(qū)域中有>1 cm的腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(bulky N3)。日本腫瘤治療學(xué)組(JCOG)對(duì)符合該要求的患者進(jìn)行術(shù)前新輔助化療+D2+PAND，該研究主要對(duì)以下3種化療方案進(jìn)行評(píng)估。

3.1 伊立替康(CPT-11)聯(lián)合順鉑(CDDP) 伊立替康為喜樹堿的半合成衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。其主要通過肝臟代謝，少部分在腫瘤內(nèi)羧酯酶代謝，轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物 SN-38。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ是保證DNA能夠連續(xù)復(fù)制的關(guān)鍵酶，伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN-38能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA 牢固結(jié)合，形成復(fù)合物，使得拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ不能對(duì)DNA缺口進(jìn)行修復(fù)，造成DNA不可逆性的斷裂，使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋，從而引起細(xì)胞死亡。伊立替康是細(xì)胞周期S特異性藥物，無論在增生或靜止的腫瘤細(xì)胞中，拓?fù)洚悩?gòu)酶的含量均增高，所以，伊立替康對(duì)生長緩慢或迅速的腫瘤細(xì)胞均具有很強(qiáng)的殺傷作用[18]。順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，由于腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性比正常細(xì)胞更為敏感，所以能夠更加有效地抑制DNA復(fù)制，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷。順鉑具有很強(qiáng)的廣譜抗癌作用，與伊立替康聯(lián)合使用可以起到協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

治療方法：伊立替康(70 mg/m2)第1、15天靜脈輸注，順鉑(80 mg/m2)在第1天進(jìn)行靜脈輸注，進(jìn)行2～3個(gè)周期。

3.2 替吉奧(S-1)聯(lián)合順鉑(CDDP) 近年來，以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案逐漸成為治療晚期胃癌的常用方案。5-FU能夠被體內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解而導(dǎo)致失活，影響治療效果，然而，患者體內(nèi)的腫瘤組織和正常器官都可以產(chǎn)生二氫嘧啶脫氫酶，此外，5-FU的半衰期很短，具有很明顯的時(shí)間依賴性，因此，要想維持體內(nèi)藥物的有效濃度就需要持續(xù)靜注，而后者又加大了發(fā)生中心靜脈導(dǎo)管合并癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的療效和安全性均不符合預(yù)期值[19]。5-氟尿嘧啶衍生物替吉奧可以很好地解決療效和安全性問題。替吉奧是以替加氟(FT)為主體，按照一定比例加入吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)組成的氟尿嘧啶類口服抗癌劑。其中，替加氟是5-FU的前體藥物，患者服藥后替加氟能夠在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，進(jìn)而起到抗腫瘤作用；吉美嘧啶(CDHP)能夠抑制組織內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-FU分解代謝，使半衰期長達(dá)12 h，延長了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，有效解決了5-FU時(shí)間依賴性較高和療效較差的難題；而奧替拉西鉀(OXO)口服后主要分布于小腸，通過特異性地抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性，阻斷氟尿嘧啶磷酸化，使氟尿嘧啶的磷酸化產(chǎn)物減少，進(jìn)而減輕消化道不良反應(yīng)[20]。由于替吉奧在體內(nèi)具有較長的存留時(shí)間及對(duì)消化道黏膜刺激性較低的特性，使得替吉奧的抗腫瘤作用增強(qiáng)、胃腸道反應(yīng)明顯降低。順鉑與替吉奧聯(lián)合使用，加強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，起到協(xié)同作用。

治療方法：S-1 2次/d，服藥3周，4周為1個(gè)周期。根據(jù)患者體表面積計(jì)算所用S-1的劑量如下：<1.25 m2，40 mg；1.25～1.5 m2，50 mg；>1.5 m2，60 mg。順鉑是靜脈給藥，在每個(gè)周期的第8天輸注60 mg/m2。如果順鉑的使用延遲超過了7 d，則在第22～28天給藥(或第29～35天)[14]。

3.3 DCS：替吉奧(S-1)聯(lián)合順鉑(CDDP)聯(lián)合多西他賽(Docetaxel) 多西他賽屬于紫杉烷類化療藥物，是從紫杉葉中將前體物提取經(jīng)過半合成而得到，可以與細(xì)胞微管的β位點(diǎn)特異結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合和抑制微管蛋白解聚，形成穩(wěn)定的無正常功能的微管束，達(dá)到了抑制腫瘤細(xì)胞分化和增殖的作用，阻斷細(xì)胞有絲分裂M期，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。此外，有研究認(rèn)為，多西他賽等紫杉醇藥物可以通過抑制腫瘤血管的形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且與氟尿嘧啶類及鉑類等藥物聯(lián)合用藥時(shí)，無交叉耐藥，具有低毒性和高效性。在進(jìn)展期胃癌的治療中，多西他賽一線治療的有效率為15%～20%，二線治療的有效率為18%～24%，在晚期胃癌的治療中，多西他賽的應(yīng)用獲得了較高的緩解率和較長的DFS[21]。

治療方法：具體化療方案為S-1 40 mg/m2，2次/d，服藥2周；每個(gè)周期的第1天分別靜脈滴注多西他賽40 mg/m2，順鉑60 mg/m2，每28天為1個(gè)周期，聯(lián)合用藥2～3個(gè)周期[22]。在化療過程中應(yīng)常規(guī)使用止吐藥物，以減少患者不適，如出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)，根據(jù)病情需要，應(yīng)使用升白細(xì)胞和升血小板藥物，給予對(duì)癥處理，定期檢查心電圖，記錄血常規(guī)、肝腎功能及化療后的不良反應(yīng)。三種方案的比較見表1。

由表1可知，JCOG0001研究了伊立替康和順鉑(CDDP)的組合方案，這是日本當(dāng)時(shí)最有效的化療方案。該方案一直是最有可能成為治療轉(zhuǎn)移性胃癌的最佳方案。在每個(gè)用藥周期后，通過CT和內(nèi)窺鏡檢查來評(píng)估。如果在用藥第1、第2個(gè)周期后觀察到反應(yīng)，第3個(gè)周期由外科醫(yī)生自行決定，通過是否能夠進(jìn)一步縮小腫大的淋巴結(jié)來預(yù)計(jì)下個(gè)周期的化療是否有助于后續(xù)手術(shù)。在該研究的治療過程中，出現(xiàn)了3例治療相關(guān)性死亡，此時(shí)，TRD率將達(dá)到5%。按照實(shí)驗(yàn)前設(shè)定的停止規(guī)則，當(dāng)TRD達(dá)5%時(shí)，則停止繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。盡管如此，臨床反應(yīng)率為56%，R0切除率為65%，仍然高于預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。雖然伊立替康聯(lián)合順鉑的方案得到了有效的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但由于該實(shí)驗(yàn)引起了安全問題，TRD率超過了早期停止規(guī)則的閾值，因此CPT-11/CDDP方案并沒有繼續(xù)進(jìn)行。然后，JCOG繼續(xù)進(jìn)行了第2階段的試驗(yàn)，以R0切除率為新的主要終點(diǎn)(JCOG0405)，在晚期或有轉(zhuǎn)移的患者中觀察S-1、CDDP的效果。前期試驗(yàn)中，其反應(yīng)率為76%，且較為安全。最終結(jié)果顯示，相同的S-1/CDDP組合比單獨(dú)使用S-1更有效，在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌試驗(yàn)中，中位生存時(shí)間為創(chuàng)紀(jì)錄的13個(gè)月，之后日本將其確立為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。在JCOG0405中，預(yù)期的R0切除率為65%，而實(shí)際R0切除率為88%，臨床反應(yīng)率為65%，沒有觀察到TRD，不良反應(yīng)輕微，為新輔助化療帶來了新的希望。

表1 伴有bulky N2/N3胃癌新輔助化療的JCOG試驗(yàn)總結(jié)

對(duì)于S-1/CDDP組合，目前，通常在每個(gè)化療周期的第22～28天行影像學(xué)檢查和檢測腫瘤標(biāo)記物來評(píng)估療效。在沒有腫瘤明顯進(jìn)展或其他無法繼續(xù)治療的情況下，應(yīng)該至少用藥2個(gè)周期。用藥2個(gè)周期后評(píng)估R0切除的可行性，如果認(rèn)為可以R0切除，那么可在最后一次服用S-1的56 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)；如果腫瘤在第2個(gè)周期后有縮小，但R0切除有困難，則可以進(jìn)行第3個(gè)周期化療后再評(píng)估；如果腫瘤沒有縮小，且R0切除有困難，則應(yīng)該停止目前的治療。有研究表明，DCS方案可行，但是沒有顯示足夠的有效率，結(jié)合日本研究(表1)，術(shù)前CDDP和S-1治療仍是最安全有效的化療方案[22]。對(duì)于局部晚期胃癌的患者，DCS新輔助化療方案具有很高的緩解率、分期降級(jí)率及R0切除率，三藥聯(lián)合的化療方案具有很強(qiáng)的功效，但是關(guān)于伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌的效果，目前還缺少足夠的數(shù)據(jù)支持。JCOG1002研究在行DCS術(shù)前新輔助化療、R0切除后，給予S-1化療1年，目前的結(jié)論為術(shù)前DCS方案是可行的，但沒有顯示足夠的功效，在得到該方案長期總生存率之前，仍認(rèn)為S-1聯(lián)合CDDP為目前標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案。

4 結(jié)語

在無其他遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移的前提下，局限于No.16 a2、No.16 b1淋巴結(jié)且排除其他無法根治因素時(shí)，推薦采用新輔助化療+D2+PAND。新輔助化療可以使腫瘤降期，增加R0手術(shù)機(jī)會(huì)。結(jié)合日本的JCOG實(shí)驗(yàn)，目前認(rèn)為CPT-11聯(lián)合CDDP方案的TRD超過了規(guī)則閾值的5%，實(shí)驗(yàn)中止，暫不推薦使用。CDDP+S-1是暫定的標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案，其手術(shù)后5年生存率達(dá)到53%，而相對(duì)于DCS方案，其具有更廣闊的前景，也有待深入研究。除了常用的一線化療方案外，在胃癌研究領(lǐng)域，目前還有其他比較熱門的藥物，如靶向藥物(曲妥珠單抗等)、免疫療法藥物[程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 (PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑]等，都有希望在將來大幅度提高化療的顯效率及R0切除率，改善預(yù)后，延長胃癌患者的生存期。但目前相關(guān)的研究仍在臨床試驗(yàn)階段。