吳曉穎，俞 晴，陶 怡

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種惡性漿細(xì)胞腫瘤，主要表現(xiàn)為不明原因骨痛、反復(fù)感染、腎功能不全、貧血，以及病理性骨折等相關(guān)器官損害，發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占第二位[1，2]。該病目前還無法完全治愈，是目前預(yù)后較差的惡性腫瘤之一，但在疾病早期治療能顯著改善預(yù)后[3]，因此對MM的早期診斷顯得尤為重要。血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)作為人體內(nèi)急性時相反應(yīng)蛋白，在體內(nèi)鐵缺乏及超負(fù)荷時，其水平都有明顯改變。近年研究發(fā)現(xiàn)，許多惡性腫瘤可以合成和分泌SF，使SF的濃度增高，因此常作為腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤的診斷和療效觀察[4]。SF在急性粒細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征和惡性淋巴瘤等疾病中的水平已有學(xué)者進(jìn)行檢測和報道。近年來，大量研究提示SF水平與MM患者的預(yù)后有一定關(guān)系[5-8]。但MM患者SF水平的研究和報道較少。本研究旨在探討MM患者血清SF水平的變化規(guī)律及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院血液科2016-01至2018-06初治MM患者的32例。排除引起鐵蛋白升高的其他因素，包括缺鐵性貧血、反復(fù)輸血、其他血液腫瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征)、其他實體腫瘤、肝病、心腦血管疾病(冠心病、慢性心力衰竭、急性腦卒中、肺心病急性期)、糖尿病及HIV等可引起SF變化的伴隨疾病。其中男14例，女18例；年齡30～80歲，平均(64.06±10.66)歲；分型為IgG型12例(37.50%)，IgA型8例 (25%)，IgD型1例 (3.13%)，κ輕鏈型2例(6.25%)，λ 輕鏈型3例(9.37%)，未分型6例(18.75%)；按照國際分期體系(ISS)臨床分期，Ⅰ期5例(15.63%)，Ⅱ期7例(21.87%)，Ⅲ期20例(62.5%)?；颊呔蠂H骨髓瘤工作組(IMWG)診斷標(biāo)準(zhǔn)。選取39例健康志愿者作為對照組，平均年齡(58.33±9.04)歲，其中男29例，女10例。MM組與對照組患者在年齡、性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 檢測方法 SF采用羅氏公司提供的化學(xué)發(fā)光法原裝配套試劑，在羅氏411電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀上檢測。β2-MG和LDH采用羅氏公司提供的酶法試劑盒，以免疫投射比濁法采用羅氏701全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者及健康志愿者清晨空腹外周血清4 ml，分裝離心5 min后及時檢測SF、β2-MG和LDH水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組SF對比 MM組SF(546.60±427.66)ng/ml明顯高于對照組(231.20±111.70)ng/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.06，P=0.000)。

2.2 SF的診斷價值 圖1可見，MM組SF的AUC為0.75，與AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000，95%置信區(qū)間：0.627～0.873)。

圖1 多發(fā)性骨髓瘤組鐵蛋白的ROC曲線

2.3 MM組各檢測指標(biāo)間的相關(guān)性 32例MM患者經(jīng)過169人次住院治療，定期化療前SF與β2-MG有正相關(guān)關(guān)系(r=0.714，P<0.01，圖2)；SF水平與LDH水平無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.059，P>0.05，圖3)。

2.4 SF水平在不同分期中的比較 MM患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期SF依次為(232.54±129.04)ng/ml、(274.45±271.65)ng/ml、(720.37±431.94)ng/ml，其中，Ⅰ期與Ⅱ期比較無統(tǒng)計學(xué)差異，Ⅰ期、Ⅱ期與Ⅲ期均有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.014，P=0.011)。

圖2 多發(fā)性骨髓瘤患者血清鐵蛋白與相應(yīng)血清

圖3 多發(fā)性骨髓瘤患者血清鐵蛋白與相應(yīng)血清

3 討 論

MM是以惡性漿細(xì)胞增殖為特征的惡性腫瘤，占每年腫瘤新發(fā)病例的1%[9]。2008年我國制定了《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》，經(jīng)過多年的改進(jìn)，診斷率逐步提高，但是MM患者發(fā)病隱匿，易伴隨其他系統(tǒng)臨床體征，患者首診時很難確診為MM[10]，因此通過一些相關(guān)指標(biāo)的檢測，作為診斷MM的輔助指標(biāo)具有極為重要的臨床意義。

SF作為一種糖蛋白，主要由蛋白殼與鐵核組成。SF是體內(nèi)鐵的主要貯存場所，分布于全身各組織，主要存在于骨髓及肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，具有重要的生理功能，參與細(xì)胞代謝、增殖和免疫調(diào)控等多種病理生理過程。SF對體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運和鐵代謝調(diào)節(jié)具有重要作用[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SF與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性，多種腫瘤患者癌組織SF均明顯高于癌旁組織。因為鐵是DNA合成酶和細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子。鐵超載可通過促進(jìn)氧化反應(yīng)，引起DNA損傷以促進(jìn)腫瘤發(fā)生[12]。腫瘤細(xì)胞中鐵超載可能是由于細(xì)胞發(fā)生損傷引起SF釋放增多所致。

國內(nèi)外大量研究已證實，腫瘤組織可以合成與分泌SF，在惡性腫瘤患者中SF均有不同程度升高且與病情進(jìn)展有關(guān)[13]。SF水平升高可見于胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病等多種惡性腫瘤中[14-16]。因此，SF可作為腫瘤診斷的輔助指標(biāo)[17]。有些學(xué)者認(rèn)為SF在臨床上可用于某些血液病的診斷與鑒別診斷[18]。彭又生等[19]通過對30例MM組與30例健康組比較發(fā)現(xiàn)，SF對于MM的輔助診斷有一定參考價值。本研究的結(jié)果顯示，MM組患者的SF水平明顯高于對照組。進(jìn)一步，采用ROC分析提示SF對于MM診斷有一定的臨床意義。MM中SF水平升高可能與在腫瘤發(fā)生過程中鐵利用率低有關(guān)。另外，與正常細(xì)胞比較，一些腫瘤細(xì)胞SF的成分發(fā)生變化，如SF中的含鐵量降低，鐵蛋白重鏈的表達(dá)發(fā)生改變[20-22]。以及一些致癌基因能夠調(diào)節(jié)SF的合成，導(dǎo)致腫瘤患者的SF濃度發(fā)生變化。

β2-MG 為小分子球蛋白，屬于細(xì)胞膜上完整組織相容性抗原 HLA 的一部分，存在于所有有核細(xì)胞表面，特別是淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[23]。在MM患者中，因腫瘤細(xì)胞增殖快，血清β2-MG產(chǎn)生增加，升高程度與腫瘤的增殖程度相關(guān)。血清β2-MG作為MM在ISS分期中的指標(biāo)之一，可以反映MM患者腫瘤負(fù)荷，是MM的獨立的預(yù)后指標(biāo)[24]。通過記錄32例患者初診及跟蹤這些患者多次定期化療前169人次的SF、β2-MG、LDH水平，并進(jìn)行相關(guān)性比較發(fā)現(xiàn)，SF與β2-MG有顯著正相關(guān)關(guān)系，而與LDH無明顯相關(guān)關(guān)系。提示SF可能與MM腫瘤負(fù)荷有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期MM患者中SF明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期MM患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示SF水平能反映MM的腫瘤負(fù)荷，SF結(jié)合β2-MG對MM患者分期和預(yù)后判斷有重要價值。

綜上所述，MM患者較健康志愿者SF水平明顯升高，SF對于MM的輔助診斷有一定的參考價值，SF與血清β2-MG呈明顯的正相關(guān)，SF可能與MM腫瘤負(fù)荷有關(guān)，SF結(jié)合β2-MG對MM患者分期和預(yù)后判斷有重要價值。