吳曉穎,俞 晴,陶 怡
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種惡性漿細(xì)胞腫瘤,主要表現(xiàn)為不明原因骨痛、反復(fù)感染、腎功能不全、貧血,以及病理性骨折等相關(guān)器官損害,發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占第二位[1,2]。該病目前還無法完全治愈,是目前預(yù)后較差的惡性腫瘤之一,但在疾病早期治療能顯著改善預(yù)后[3],因此對MM的早期診斷顯得尤為重要。血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)作為人體內(nèi)急性時相反應(yīng)蛋白,在體內(nèi)鐵缺乏及超負(fù)荷時,其水平都有明顯改變。近年研究發(fā)現(xiàn),許多惡性腫瘤可以合成和分泌SF,使SF的濃度增高,因此常作為腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤的診斷和療效觀察[4]。SF在急性粒細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征和惡性淋巴瘤等疾病中的水平已有學(xué)者進(jìn)行檢測和報道。近年來,大量研究提示SF水平與MM患者的預(yù)后有一定關(guān)系[5-8]。但MM患者SF水平的研究和報道較少。本研究旨在探討MM患者血清SF水平的變化規(guī)律及臨床意義。
1.1 對象 選擇同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院血液科2016-01至2018-06初治MM患者的32例。排除引起鐵蛋白升高的其他因素,包括缺鐵性貧血、反復(fù)輸血、其他血液腫瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征)、其他實體腫瘤、肝病、心腦血管疾病(冠心病、慢性心力衰竭、急性腦卒中、肺心病急性期)、糖尿病及HIV等可引起SF變化的伴隨疾病。其中男14例,女18例;年齡30~80歲,平均(64.06±10.66)歲;分型為IgG型12例(37.50%),IgA型8例 (25%),IgD型1例 (3.13%),κ輕鏈型2例(6.25%),λ 輕鏈型3例(9.37%),未分型6例(18.75%);按照國際分期體系(ISS)臨床分期,Ⅰ期5例(15.63%),Ⅱ期7例(21.87%),Ⅲ期20例(62.5%)?;颊呔蠂H骨髓瘤工作組(IMWG)診斷標(biāo)準(zhǔn)。選取39例健康志愿者作為對照組,平均年齡(58.33±9.04)歲,其中男29例,女10例。MM組與對照組患者在年齡、性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。
1.2 檢測方法 SF采用羅氏公司提供的化學(xué)發(fā)光法原裝配套試劑,在羅氏411電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀上檢測。β2-MG和LDH采用羅氏公司提供的酶法試劑盒,以免疫投射比濁法采用羅氏701全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。
1.3 觀察指標(biāo) 收集患者及健康志愿者清晨空腹外周血清4 ml,分裝離心5 min后及時檢測SF、β2-MG和LDH水平。
2.1 兩組SF對比 MM組SF(546.60±427.66)ng/ml明顯高于對照組(231.20±111.70)ng/ml,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.06,P=0.000)。
2.2 SF的診斷價值 圖1可見,MM組SF的AUC為0.75,與AUC=0.5比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000,95%置信區(qū)間:0.627~0.873)。
圖1 多發(fā)性骨髓瘤組鐵蛋白的ROC曲線
2.3 MM組各檢測指標(biāo)間的相關(guān)性 32例MM患者經(jīng)過169人次住院治療,定期化療前SF與β2-MG有正相關(guān)關(guān)系(r=0.714,P<0.01,圖2);SF水平與LDH水平無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.059,P>0.05,圖3)。
2.4 SF水平在不同分期中的比較 MM患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期SF依次為(232.54±129.04)ng/ml、(274.45±271.65)ng/ml、(720.37±431.94)ng/ml,其中,Ⅰ期與Ⅱ期比較無統(tǒng)計學(xué)差異,Ⅰ期、Ⅱ期與Ⅲ期均有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.014,P=0.011)。
圖2 多發(fā)性骨髓瘤患者血清鐵蛋白與相應(yīng)血清
圖3 多發(fā)性骨髓瘤患者血清鐵蛋白與相應(yīng)血清
MM是以惡性漿細(xì)胞增殖為特征的惡性腫瘤,占每年腫瘤新發(fā)病例的1%[9]。2008年我國制定了《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》,經(jīng)過多年的改進(jìn),診斷率逐步提高,但是MM患者發(fā)病隱匿,易伴隨其他系統(tǒng)臨床體征,患者首診時很難確診為MM[10],因此通過一些相關(guān)指標(biāo)的檢測,作為診斷MM的輔助指標(biāo)具有極為重要的臨床意義。
SF作為一種糖蛋白,主要由蛋白殼與鐵核組成。SF是體內(nèi)鐵的主要貯存場所,分布于全身各組織,主要存在于骨髓及肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中,具有重要的生理功能,參與細(xì)胞代謝、增殖和免疫調(diào)控等多種病理生理過程。SF對體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運和鐵代謝調(diào)節(jié)具有重要作用[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn),SF與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性,多種腫瘤患者癌組織SF均明顯高于癌旁組織。因為鐵是DNA合成酶和細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子。鐵超載可通過促進(jìn)氧化反應(yīng),引起DNA損傷以促進(jìn)腫瘤發(fā)生[12]。腫瘤細(xì)胞中鐵超載可能是由于細(xì)胞發(fā)生損傷引起SF釋放增多所致。
國內(nèi)外大量研究已證實,腫瘤組織可以合成與分泌SF,在惡性腫瘤患者中SF均有不同程度升高且與病情進(jìn)展有關(guān)[13]。SF水平升高可見于胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病等多種惡性腫瘤中[14-16]。因此,SF可作為腫瘤診斷的輔助指標(biāo)[17]。有些學(xué)者認(rèn)為SF在臨床上可用于某些血液病的診斷與鑒別診斷[18]。彭又生等[19]通過對30例MM組與30例健康組比較發(fā)現(xiàn),SF對于MM的輔助診斷有一定參考價值。本研究的結(jié)果顯示,MM組患者的SF水平明顯高于對照組。進(jìn)一步,采用ROC分析提示SF對于MM診斷有一定的臨床意義。MM中SF水平升高可能與在腫瘤發(fā)生過程中鐵利用率低有關(guān)。另外,與正常細(xì)胞比較,一些腫瘤細(xì)胞SF的成分發(fā)生變化,如SF中的含鐵量降低,鐵蛋白重鏈的表達(dá)發(fā)生改變[20-22]。以及一些致癌基因能夠調(diào)節(jié)SF的合成,導(dǎo)致腫瘤患者的SF濃度發(fā)生變化。
β2-MG 為小分子球蛋白,屬于細(xì)胞膜上完整組織相容性抗原 HLA 的一部分,存在于所有有核細(xì)胞表面,特別是淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[23]。在MM患者中,因腫瘤細(xì)胞增殖快,血清β2-MG產(chǎn)生增加,升高程度與腫瘤的增殖程度相關(guān)。血清β2-MG作為MM在ISS分期中的指標(biāo)之一,可以反映MM患者腫瘤負(fù)荷,是MM的獨立的預(yù)后指標(biāo)[24]。通過記錄32例患者初診及跟蹤這些患者多次定期化療前169人次的SF、β2-MG、LDH水平,并進(jìn)行相關(guān)性比較發(fā)現(xiàn),SF與β2-MG有顯著正相關(guān)關(guān)系,而與LDH無明顯相關(guān)關(guān)系。提示SF可能與MM腫瘤負(fù)荷有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),Ⅲ期MM患者中SF明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期MM患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示SF水平能反映MM的腫瘤負(fù)荷,SF結(jié)合β2-MG對MM患者分期和預(yù)后判斷有重要價值。
綜上所述,MM患者較健康志愿者SF水平明顯升高,SF對于MM的輔助診斷有一定的參考價值,SF與血清β2-MG呈明顯的正相關(guān),SF可能與MM腫瘤負(fù)荷有關(guān),SF結(jié)合β2-MG對MM患者分期和預(yù)后判斷有重要價值。