曾治宇，李波，黨大偉，韓磊，張明東

1. 波科國際醫(yī)療貿(mào)易（上海）有限公司，北京 100125；2. 北京大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191

引言

多年來，全球醫(yī)療器械的發(fā)展一直保持強(qiáng)勁的勢頭[1-3]。如何保證器械的安全性和有效性，同時(shí)又能盡快地讓新產(chǎn)品進(jìn)入臨床服務(wù)患者，也在不斷地對(duì)各國監(jiān)管部門提出挑戰(zhàn)[4-8]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）較早在這一領(lǐng)域開展了大量的工作，現(xiàn)已成為其他國家和地區(qū)比較和學(xué)習(xí)的標(biāo)桿。心臟植入型電子器械（Cardiac Implantable Electronic Device，CIED）包括心臟起搏器（Cardiac Pacemaker，PM）[9-10]、心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）[11]及心臟再同步治療（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）[12]等，是典型的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。根據(jù)是否具有除顫功能，CRT又可分為CRT-P和CRT-D。近些年又涌現(xiàn)出全皮下ICD（Subcutaneous ICD，S-ICD）[13-14]、無導(dǎo)線起搏器[15-17]及磁共振兼容器械[18-19]等新產(chǎn)品。我們簡要回顧了美國FDA批準(zhǔn)的波士頓科學(xué)（Boston Scientific，BSC）、美敦力（Medtronic，MDT）及圣猶達(dá)（St. Jude Medical，SJM）這3家全球最大的CIED公司相關(guān)產(chǎn)品的上市前臨床研究，重點(diǎn)關(guān)注研究設(shè)計(jì)、終點(diǎn)選擇及樣本量，希望能對(duì)國內(nèi)開展相應(yīng)的工作提供參考。

1 方法

美國FDA對(duì)醫(yī)療器械按風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類管理，CIED屬于III類產(chǎn)品，在FDA的注冊(cè)途徑一般為上市前批準(zhǔn)（Premarket Approval，PMA），而PMA又有初始和增補(bǔ)兩種主要形式。增補(bǔ)形式的出現(xiàn)主要是因?yàn)橄鄬?duì)藥物來說，醫(yī)療器械可以不斷地、快速地進(jìn)行改進(jìn)，如果每次都需要走初始PMA的途徑，既沒必要，也是一種浪費(fèi)。FDA根據(jù)最小負(fù)擔(dān)（Least Burdensome）的原則，逐步推出了多種增補(bǔ)的形式，如Panel-track, 180-day和Real-time等。一般情況下，初始PMA、增補(bǔ)中的Panel-track和部分180-day形式需要提供臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，本研究只考察初始PMA，并且剔除單純導(dǎo)線的記錄。

根據(jù)CIED廠家的名稱、產(chǎn)品類型及產(chǎn)品代碼（DXY、LWO、LWP、LWS、LWW、MRM、NIK、NKE、NVZ、PNJ）檢索PMA數(shù)據(jù)庫，篩選初始形式的PMA，獲取相應(yīng)的安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)（Summary of Safety and Effectiveness Data，SSED）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

第一臺(tái)起搏器于1958年植入人體，而美國PMA途徑于1976年推出，因此早期的起搏器并沒有走該途徑。

從1976年至2018年4月19日，在PMA數(shù)據(jù)庫共檢索到3大公司CIED初始PMA記錄45條，最早的為1979年批準(zhǔn)的一項(xiàng)起搏器。這其中起搏器有28條（其中磁共振兼容起搏器3條，無導(dǎo)線起搏器1條。1979～1998年20條記錄均未提供SSED），ICD 11條（其中S-ICD 1條。1985年至1998年9條記錄均未提供SSED），CRT 6條（CRT-P和CRT-D各3條），詳見表1～3。

PMA數(shù)據(jù)早期的記錄較為簡陋，從1999年開始提供了SSED，并且SSED的信息量也在逐漸豐富。共收集到3大公司15條SSED，對(duì)這15條SSED的簡要介紹，見表1～3。在這15條數(shù)據(jù)中，有9條含隨機(jī)對(duì)照研究，其中2條為非劣效比較，有2條包含了交叉設(shè)計(jì)。值得注意的是對(duì)照研究中多為器械與器械的比較或器械功能ON/OFF的比較，而器械和藥物治療比較的只有1條。有13條記錄明確使用了單組目標(biāo)值法，包括安全性和有效性的單組目標(biāo)值。

臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)通常都不止一個(gè)，一般都包含了安全性終點(diǎn)和有效性終點(diǎn)，且大多為替代終點(diǎn)。因研究的具體目的不同，在考察多個(gè)安全性終點(diǎn)（常見的為導(dǎo)線相關(guān)的并發(fā)癥與CIED系統(tǒng)相關(guān)的并發(fā)癥分開論述）或器械多種功能時(shí)，研究終點(diǎn)數(shù)量明顯增加，如P030035列出了6個(gè)主要終點(diǎn)。

支持PMA的臨床試驗(yàn)的樣本總量范圍從205至1060，平均527.5，中位數(shù)494.0（IQR 345.5～620.5），至少有4個(gè)PMA的臨床試驗(yàn)數(shù)量不止一個(gè)。

3 討論

本文簡要介紹了通過初始PMA途徑獲得美國FDA批準(zhǔn)的CIED臨床試驗(yàn)，關(guān)注了研究設(shè)計(jì)、終點(diǎn)及樣本量。本研究顯示單組目標(biāo)值法和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是最常見的研究設(shè)計(jì)；研究的主要終點(diǎn)通常有多個(gè)，但多為替代性終點(diǎn)；樣本量平均在500左右。應(yīng)當(dāng)注意本文給出的樣本量是入選患者數(shù)，由于退出或植入失敗等原因，實(shí)際植入例數(shù)可能會(huì)少于入選數(shù)。隨訪時(shí)間也只是主要終點(diǎn)要求的時(shí)間，大多還會(huì)有長期隨訪，如BSC磁共振兼容起搏器上市前研究，雖然主要終點(diǎn)在磁共振檢查后1月即采集完畢并提交FDA，但整個(gè)研究要求每個(gè)患者隨訪至少5年。有些產(chǎn)品還會(huì)要求上市后研究，如無導(dǎo)線起搏器Micra就要求入選1830例患者隨訪9年。PMA數(shù)據(jù)庫自1999年開始提供SSED，但早期的SSED內(nèi)容較為簡陋。SSED與在學(xué)術(shù)期刊正式發(fā)表的臨床研究也并非是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，實(shí)際的病例數(shù)也可能有差異，但SSED更關(guān)注安全性的數(shù)據(jù)，因而可以和發(fā)表的論文互相參照。PMA數(shù)據(jù)庫仍在逐漸完善，現(xiàn)在已經(jīng)開始給出clinicaltrials.gov網(wǎng)站相應(yīng)研究的鏈接了。

表1 美國FDA批準(zhǔn)的起搏器初始PMA記錄

表2 FDA批準(zhǔn)的ICD初始PMA記錄

表3 FDA批準(zhǔn)的CRT初始PMA記錄

在美國，大量的III類器械是通過PMA增補(bǔ)途徑獲得批準(zhǔn)的（值得一提的是，F(xiàn)DA直到九十年代中期仍通過510(k)途徑批準(zhǔn)了某些起搏器產(chǎn)品，檢索到的最后一個(gè)產(chǎn)品是1997年批準(zhǔn)的ELA公司的單腔起搏器，未提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）。有研究統(tǒng)計(jì)從1979年至2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了77個(gè)PMA初始途徑的CIED產(chǎn)品（包括導(dǎo)線等）和5829個(gè)PMA增補(bǔ)途徑CIED產(chǎn)品[20]，例如本研究中的初始PMA P980016（1998年批準(zhǔn)）的增補(bǔ)就多達(dá)662個(gè)，最近的一個(gè)是2018年4月9日批準(zhǔn)的。雖然有些增補(bǔ)只是簡單的標(biāo)簽改動(dòng)，但這么多的增補(bǔ)，新產(chǎn)品和原來的產(chǎn)品還有多少相似程度？這也成為PMA增補(bǔ)形式常被詬病的原因。

不過，有些增補(bǔ)也是需要臨床數(shù)據(jù)的，如Panel track和部分180-day形式的增補(bǔ)。上面提到的研究顯示23%（15/64）的180-day形式的增補(bǔ)提供了新的臨床數(shù)據(jù)[20]。通過對(duì)PMA數(shù)據(jù)庫的檢索發(fā)現(xiàn)，3大公司的磁共振的兼容的起搏器都走了初始PMA的途徑，但3大公司的磁共振兼容的ICD雖然都進(jìn)行了上市前的臨床試驗(yàn)，但都走了增補(bǔ)的形式，如最后一個(gè)于2017年獲批的SJM的磁共振兼容ICD產(chǎn)品的PMA號(hào)為P910023/S384，即為初始PMA P910023的第384個(gè)增補(bǔ)，走了常規(guī)180-day形式。

有些臨床熟知的研究，如ICD一級(jí)預(yù)防的MADIT[21]、MADIT II[22]、SCD-HeFT[23]試驗(yàn)等，并沒有用來支持產(chǎn)品的初始PMA，而是用于尋求擴(kuò)大適應(yīng)證了。COMPANION研究[24]也只是部分內(nèi)容支持了初始PMA。需要注意FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證與臨床指南適應(yīng)證及美國醫(yī)保適應(yīng)證并不總是一致的，例如根據(jù)MADIT-CRT的結(jié)果[25]，F(xiàn)DA于2010年將BSC的CRT產(chǎn)品適應(yīng)證擴(kuò)展至NYHA I級(jí)和II級(jí)的患者，隨后在2013年發(fā)布的2012 ACCF/AHA/HRS器械指南里對(duì)NYHA II級(jí)的患者給出了I類推薦，而對(duì)NYHA I級(jí)的患者給出的是IIb級(jí)的推薦[26]。

應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，即使嚴(yán)格如FDA，其器械審批也常常受到批評(píng)認(rèn)為不夠嚴(yán)謹(jǐn)，當(dāng)然同時(shí)也有許多要求其加快審批的壓力。如何權(quán)衡這對(duì)矛盾，F(xiàn)DA也在綜合評(píng)價(jià)，目前正提倡產(chǎn)品生命周期（Total Product Life Cycle，TPLC）的思路，考察多方數(shù)據(jù)，兼顧對(duì)產(chǎn)品上市前和上市后的臨床數(shù)據(jù)的要求。

綜上，本文對(duì)美國FDA通過初始PMA途徑批準(zhǔn)的的CIED的臨床試驗(yàn)作了簡要分析，希望能夠?yàn)槲覈_展CIED及其他III類醫(yī)療器械的審批提供借鑒。