潘振華，單娟，郭小奇，程志垚，李定杰

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，鄭州 450008

近年來，肺癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均急劇上升，已躍居惡性腫瘤首位，對人們的健康構成嚴重威脅[1]。與小細胞肺癌相比，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的特點是腫瘤細胞生長分裂較慢，擴散轉移較晚。肺癌患者中，80%～85%為NSCLC，由于早期癥狀具有隱匿性，導致大多數(shù)患者在確診時已發(fā)展至晚期，錯過手術治療時機[2]。目前，臨床治療晚期NSCLC的主要手段為放化療，但放化療會造成一定的不良反應，導致患者預后較差[3]。如何進一步提高NSCLC患者的臨床療效是當前臨床研究的熱點。有研究顯示，抗血管生成藥物聯(lián)合放療可抑制多種腫瘤細胞的生長，增強治療效果[4]。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療治療Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，分析其應用效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2017年12月鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的70例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者為研究對象。納入標準：①均經(jīng)病理學及影像學檢查確診，符合NSCLC診斷標準[5]；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分[6]；③預計生存時間≥3個月；④不可接受手術治療或者患者拒絕手術治療。排除標準：①合并放療禁忌證或無法耐受放療；②伴有重度貧血及嚴重感染；③白細胞、血小板水平低于正常范圍；④合并肝、腎、心等重要臟器疾病。依據(jù)隨機數(shù)字表法將70例患者分為對照組和觀察組，每組35例，對照組患者給予調強適形放療，觀察組患者給予阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療。觀察組中，男19例，女16例；年齡29～76歲，平均（56.62±9.23）歲；病程1～5年，平均（3.08±1.02）年；病理類型：鱗癌19例，腺癌10例，大細胞癌6例。對照組中，男21例，女14例；年齡31～77歲，平均（57.38±9.81）歲；病程1～6年，平均（3.10±1.04）年；病理類型：鱗癌18例，腺癌13例，大細胞癌4例。兩組患者的性別、年齡、病程及病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 放療方法

對照組患者給予調強適形放療，具體治療方法如下：患者取仰臥位，雙手上舉置于額前，熱塑體膜固定。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）定義為原發(fā)肺部腫瘤；GTVnd定義為轉移淋巴結；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）為GTV外放6 mm或8 mm（根據(jù)病理類型），并且包括GTVnd外放5 mm，以及轉移淋巴結所在的淋巴結引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV外放5 mm。危及器官劑量限制為平均肺劑量＜18 Gy，雙肺V5＜65%，雙肺V20＜28%，雙肺V30＜20%，食管V50＜50%，心臟V30＜40%，心臟 V40＜30%，脊髓危及器官計劃靶區(qū)（planning organ at risk volume，PRV）（脊髓均勻外擴5 mm）＜45 Gy。在Monaco治療計劃系統(tǒng)中進行計劃設計，設計5～7個照射野調強放療計劃，均使用蒙卡算法，靶區(qū)劑量覆蓋要求100%處方劑量包括95%以上的PTV，選用醫(yī)科達Synergy加速器進行放療。使用錐形束計算機斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）進行體位驗證。

觀察組患者給予阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療，具體治療方法如下：①阿帕替尼用藥方式為口服，每天1次，每次850 mg，9周為1個療程，持續(xù)2個療程。②放療方法同對照組患者。

1.3 療效評價

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）制定的實體瘤療效評價標準[7]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），治療后腫瘤病灶全部消失；部分緩解（partial response，PR），治療后腫瘤體積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），治療后腫瘤體積縮?。?0%或增加≤25%；疾病進展（progressive disease，PD），治療后腫瘤體積增加＞25%，或者出現(xiàn)新病灶。治療結束后1個月進行療效評價。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標

①觀察治療前后兩組患者的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase9，MMP9）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測上述指標，試劑購自羅氏公司，操作嚴格按照試劑盒說明進行[8]；②采用KPS評分評價治療前后兩組患者的生活質量，KPS評分增加≥10分為提高，增加或減少＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低，生活質量改善率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]；③觀察治療期間兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括胃腸道反應、白細胞減少、血紅蛋白減少以及肝腎功能不全。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療有效率為82.86%（29/35），高于對照組的60.00%（21/35），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.480，P=0.034）。（表1）

2.2 血清CEA和CYFRA21-1水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA和CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA和CYFRA21-1水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA和CYFRA21-1水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

表2 治療前后兩組患者血清CEA和CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

表2 治療前后兩組患者血清CEA和CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

治療后4.25±0.47*6.89±1.02*13.907 0.000 21.82±4.14 21.95±4.26 0.130 0.898 13.77±2.02*17.38±3.15*5.707 0.000 8.37±1.43 8.51±1.46 0.405 0.688觀察組（n=35）對照組（n=35）t值P值CEA治療前 治療后CYFRA21-1治療前組別

2.3 血清VEGF和MMP9水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF和MMP9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清VEGF和MMP9水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清VEGF和MMP9水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF和MMP9水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF和MMP9水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=35）對照組（n=35）t值P值749.3±70.8 750.5±68.8 0.073 0.943 292.0±39.6*458.4±47.1*15.997 0.000 1827.1±191.3 1821.5±187.3 0.125 0.901 1043.4±95.4*1327.2±114.5*11.272 0.000 VEGF（ng/L）治療前 治療后MMP9（ng/ml）治療前 治療后

2.4 生活質量的比較

治療后，觀察組患者的生活質量改善率為82.86%（29/35），高于對照組的 57.14%（20/35），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.510，P=0.019）。（表4）

表4 治療后兩組患者的生活質量[n（%）]

2.5 不良反應發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組患者的不良反應發(fā)生率為17.14%（6/35），低于對照組的40.00%（14/35），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.480，P=0.034）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC是肺癌中最常見的一類，具有惡性程度高、早期診斷困難等特點，大部分患者在確診時已發(fā)展至晚期。由于晚期NSCLC患者已失去手術切除治療的機會，因此放療或化療成為其主要的治療手段。近年來，NSCLC的放療取得巨大進步，三維適形放療、調強適形放療以及超高能射線放療等技術的應用大大提高了放療的治療效果[10-11]。調強適形放療的應用使得靶區(qū)照射劑量提高，而周圍正常組織的照射劑量減少，從而在提高治療效果的同時，減少對正常組織的損傷[12]。研究表明，調強適形放療用于治療腫瘤的劑量分布優(yōu)于三維適形放療，可提高患者的總生存率和疾病控制率[13-15]。因此，調強適形放療在NSCLC的治療中已得到廣泛應用。由于晚期NSCLC患者自身體質普遍較差，生理機能減退，以及放療不可避免地對人體造成損害，因此，部分患者的耐受性逐漸下降，臨床效果欠佳，不良反應較大，患者預后較差[16-17]。如何提高NSCLC的治療效果，延長患者的生存期，提高患者的生活質量是當前研究的重點。

隨著腫瘤研究的深入，肺癌藥物靶向治療取得較大進展。阿帕替尼是一種新型的血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）拮抗劑，能夠有效結合VEGFR-2中的三磷酸腺苷，使VEGFR-2無法被激活，從而阻斷下游信號的轉導以及腫瘤血管的生成。與索拉非尼、舒尼替尼等同類抗血管生成藥物相比，阿帕替尼拮抗VEGFR-2的效果更佳[18]。阿帕替尼在抑制血小管生成、腫瘤細胞增殖及轉移方面的療效已得到證實[19]。目前，阿帕替尼較多應用于乳腺癌、晚期胃癌中，在晚期肺癌中的應用也逐漸增多。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物與放療聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，阿帕替尼與調強適形放療聯(lián)用能夠致敏血管內(nèi)皮細胞，殺傷腫瘤內(nèi)部血管，減少腫瘤血氧供給，從而有效抑制腫瘤細胞的增殖，加速其凋亡，而且抗血管生成藥物的應用有助于提高腫瘤內(nèi)部氧分壓，從而增強放療對腫瘤細胞的殺傷力[20-22]。

本研究中，應用阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的近期療效優(yōu)于單獨應用調強適形放療的患者（P＜0.05）。分析原因可能是調強適形放療的主要靶點在腫瘤細胞，而阿帕替尼的主要作用是抑制腫瘤血管生長，二者可發(fā)揮協(xié)同作用，從而增強臨床療效。CEA、CYFRA21-1、VEGF及MMP9與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關，其水平高低可在一定程度上反映治療效果[23]。CEA是一種腫瘤標志物，其水平異常升高與多種腫瘤密切相關。CYFRA21-1是診斷NSCLC的首要標志物，具有較高的靈敏度和特異度，其水平升高提示NSCLC發(fā)展或預后較差[24]。MMP9水平的升高在腫瘤侵襲和轉移過程中發(fā)揮著重要作用[25]。本研究結果顯示，治療后應用阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平均明顯低于單獨應用調強適形放療的患者（P＜0.01），提示阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療可有效降低NSCLC患者的血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平，這與阿帕替尼和放療的協(xié)同作用機制密切相關。生活質量方面，應用阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療的NSCLC患者的生活質量改善率高于單獨應用調強適形放療的患者（P＜0.05）。此外，應用阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療的NSCLC患者的不良反應發(fā)生率低于單獨應用調強適形放療的患者（P＜0.05），提示采用阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療的安全性較高。二者聯(lián)合治療既可發(fā)揮抗血管生成藥物作用時間長、給予劑量低的優(yōu)點，又能縮短放療恢復期，細胞毒性發(fā)揮快，從而減少不良反應。綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合調強適形放療具有協(xié)同作用，可提高Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的臨床療效，且安全性較高，不良反應發(fā)生率較低，建議在臨床推廣應用。