龔嘉敏 吳雅蘭 趙烏蘭 邱偉

長期以來，研究人員一直認為噪聲損傷的第一目標是耳蝸毛細胞，長期暴露于高強度的噪聲會導致毛細胞的永久性損失，從而使聽力閾值上升(聽力下降)，因此，臨床上使用的聽力檢測方法(純音測聽技術(shù))是針對耳蝸毛細胞損傷設計的。2009年哈佛醫(yī)學院的Kujawa等[1]研究表明噪聲損傷的第一目標并不是毛細胞，而是耳蝸神經(jīng)；耳蝸神經(jīng)最容易受噪聲傷害的部位是其末梢區(qū)域與內(nèi)毛細胞之間的突觸連接；他們發(fā)現(xiàn)，將小鼠暴露于100 dB SPL強度的噪聲下2小時，不會使小鼠的毛細胞產(chǎn)生永久性損傷，但卻造成了大量耳蝸突觸的損失。耳蝸突觸的損失意味著聲音的神經(jīng)傳遞通道出現(xiàn)問題，從而產(chǎn)生聽力損失。由于這種突觸受損并不影響對聲音的絕對靈敏度，常規(guī)的純音測聽技術(shù)無法檢測到這種聽力損失，因此稱為“隱性聽力損失”(hidden hearing loss，HHL)。隨后，世界各地的研究人員對此現(xiàn)象開展了大量的動物實驗，使用不同種類的動物和噪聲暴露模式，結(jié)果進一步證實了不同種類的動物都存在噪聲性隱性聽力損失[2～5]。隱性聽力損失可以由噪聲暴露、年齡衰老、化學物質(zhì)暴露等因素引起，會造成一定程度的閾上聽覺感知缺陷，主要表現(xiàn)為噪聲環(huán)境下言語識別率和對聲音辨識能力的下降[6～8]。如何對HHL進行臨床診斷是當前聽力學界的一個熱門研究課題，本文對HHL的發(fā)病機制及聽力學評估方法的研究進展進行綜述，希望能夠為隱性聽力損失的早期檢測提供參考。

1 HHL的發(fā)病機制

研究表明，噪聲性耳蝸突觸病變主要引起低自發(fā)放電率的神經(jīng)纖維退化，對高自發(fā)放電率的神經(jīng)纖維幾乎沒有影響[5]。高自發(fā)放電率的神經(jīng)纖維對低強度(閾值)聲音刺激敏感，而低自發(fā)放電率的神經(jīng)纖維對高強度(閾上)刺激敏感。因此，在噪聲性耳蝸突觸病變發(fā)生時，即使有高達80%的突觸損失也不影響安靜環(huán)境下的聽力閾值[9]，使傳統(tǒng)的聽力診斷方法不能檢測出聽閾異常。這種突觸損傷可以在噪聲暴露后立即發(fā)生，隨后是細胞體和中樞軸突的緩慢退化。然而，一旦產(chǎn)生突觸損傷，與之相關(guān)的神經(jīng)纖維就會喪失正常功能，這種彌漫性的神經(jīng)損傷會降低閾上聽覺處理的各方面能力[5，10]。耳蝸突觸病變也可能是引起其他聽覺異常的關(guān)鍵因素，包括聽覺過敏和耳鳴[4，11～13]，這可能是由于中樞增益調(diào)節(jié)繼發(fā)于聽覺中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入信號丟失所致[14]。

2 HHL患者的聽力學評估研究進展

根據(jù)動物實驗得到的耳蝸突觸病變的發(fā)病機制和生物效應的相關(guān)知識，研究人員用主觀和客觀評估方法對HHL進行檢測。

2.1主觀評估

2.1.1擴展高頻純音測聽 臨床上一般采用常頻(0.25～8 kHz)純音測聽對聽力損失進行檢測，然而常規(guī)純音測聽技術(shù)并不能用于檢測HHL，因此有研究人員將純音檢測頻率擴展至20 kHz(擴展高頻純音測聽)。根據(jù) Bekecy 行波學說，高頻聲波主要在耳蝸底回傳遞，強噪聲暴露后，耳蝸底回外毛細胞受損最早也最重[15]，所以，噪聲暴露所致的HHL很可能表現(xiàn)為進行性高頻聽力下降[16]。李冬梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)過度噪聲暴露的常頻聽閾正常受試者的擴展高頻聽閾比無噪聲接觸史的常頻聽閾正常者的擴展高頻聽閾高，且16 kHz引出率下降。擴展高頻測聽研究提示，10 kHz以上頻率可以提供聽力損害的更早期證據(jù)[18]。此外，Prendergast等[19]研究發(fā)現(xiàn)噪聲暴露的女性16 kHz的聽力閾值隨著噪聲暴露的嚴重程度增加而增加，但男性則沒有，表明不同性別者在受噪聲暴露影響方面可能存在差異。Liberman等[7]的研究對象為18～41歲的健康成年人，雙耳0.25～8 kHz聽閾值正常，根據(jù)其噪聲暴露類型的度量和持續(xù)時間以及是否使用聽力保護裝置，將研究對象分為低風險組和高風險組，實驗研究結(jié)果表明，高風險組的擴展高頻聽閾值顯著大于低風險組，噪聲下的言語分辨能力較低風險組顯著降低，耳蝸電圖的SP/AP比值較低風險組顯著增大，提示在噪聲性耳蝸突觸損傷發(fā)生的同時，可能會伴有耳蝸底部(高頻)的毛細胞損失，但兩者是否存在一定的聯(lián)系，需要更多的研究來探索。但無論如何，擴展高頻純音測聽技術(shù)作為檢測早期聽力損失的手段，越來越受到國內(nèi)外聽力研究者的重視。

2.1.2噪聲下言語測聽 隱性聽力損失一個顯著的表現(xiàn)是在噪聲環(huán)境下言語識別能力下降，有證據(jù)表明，長時間的噪聲暴露會引起言語識別能力下降[20]。Duarte等[21]回顧性分析364例暴露于職業(yè)噪聲的工人的醫(yī)療檢查資料發(fā)現(xiàn)，有53%的工人抱怨對聲音敏感，47%抱怨言語識別困難，43%抱怨耳鳴，38%抱怨聽力損失，在這些尋求醫(yī)療幫助的工人中，語言理解困難成為最常見的抱怨之一。Liberman等[7]的研究表明，疑似耳蝸突觸病變受試者在噪聲下的言語識別率明顯比正常組低；Hope等[20]也有類似發(fā)現(xiàn)。然而，Yeend等[22]的最新研究結(jié)果卻顯示，與對照組相比較，有長期噪聲暴露史且有耳蝸突觸病變癥狀的受試者，在噪聲下的言語識別能力并不比對照組差，他們認為，相比噪聲暴露，認知方面的因素對言語識別有更顯著的影響，這些認知因素包括注意力、記憶能力、語言技能等。Mueller[23]對600多名聽力測試專業(yè)人員(92%是聽力師)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，噪聲下言語識別速測表(quick speech-in-noise，QuickSIN)是最常用的噪聲下言語測試工具，此外，噪聲中聽覺測試(hearing in noise test，HINT)、噪聲下詞語測試(words in noise，WIN)等測試方法也常被聽力測試人員使用，這些測試方法也被用來檢測HHL。由于個體的認知因素會對測試結(jié)果產(chǎn)生較大影響，所以在評估測試結(jié)果時，必須仔細加以考量。Burngart等[24]對傳統(tǒng)的QuickSIN進行了改進，使它更真實地模擬各種現(xiàn)實情況下的對話環(huán)境和背景噪聲，從而使測試能更加準確地評估聽覺系統(tǒng)自身諸如聲音定位、聲源分離、時域精細編碼等功能，這樣的測試方法應更適用于檢測HHL。

2.2客觀評估

2.2.1聽性腦干反應(ABR) 動物研究表明[1]，噪聲性耳蝸突觸病變引起低自發(fā)放電率的I型傳入纖維受損，導致閾上刺激下的動作電位幅度降低，表現(xiàn)為ABR波Ⅰ振幅減小。Verhulst等[25]研究認為即便HHL表現(xiàn)出ABR波I的振幅減小，但人類的ABR波I存在較大的個體差異，同時ABR波I也受很多因素的影響，如耳蝸神經(jīng)同步化程度、生理性噪聲以及其它電流噪聲等。Bramhall等[26]研究發(fā)現(xiàn)：有高強度噪聲暴露史的受試者ABR波I振幅降低，但他們認為目前的研究不能證明ABR波I幅值降低一定與突觸損傷有關(guān)，因為ABR波I振幅降低也可以表明DPOAE未顯示的外毛細胞功能的變化，或內(nèi)毛細胞的損傷。然而，ABR波I幅值降低這一結(jié)果與突觸病變相關(guān)的可能性不能排除。Stamper等[27]研究發(fā)現(xiàn)，ABR波I振幅降低與噪聲接觸史有顯著的關(guān)系，Beach等[28]的研究也支持這一結(jié)論，也有研究者指出可以用ABR波V潛伏期作為耳蝸突觸病變的標志[29]。

2.2.2耳蝸電圖(electrocochleography, ECochG) 使用近鼓膜處的耳道電極測量耳蝸電圖，近場記錄的耳蝸電圖記錄到的動作電位(AP)，對應到遠場記錄的ABR中即為波I[30]，并且也可以對突觸前的總和電位(SP)進行測量[9]。動物研究發(fā)現(xiàn)，在噪聲誘導的與年齡相關(guān)的突觸病變中，SP振幅保持穩(wěn)定，而AP(即ABR波I)振幅會因為突觸損傷而降低[30]。Liberman等[7]將常規(guī)純音聽閾檢測結(jié)果正常的大學生分為噪聲暴露低風險組與噪聲暴露高風險組進行比較研究，耳蝸電圖檢測結(jié)果顯示這兩組受試者之間的SP/AP比值有顯著差異，高風險組的平均SP/AP比值接近低風險組的兩倍，與選擇性神經(jīng)損失一致；所有受試者的早期反應(<2 ms)均清晰地定義了SP波和AP波；在94.5 dB nHL的閾上刺激強度下，刺激速率從9.1 Hz增加到40.1 Hz并沒有改變SP的振幅，卻大大降低了AP振幅；這與SP以毛細胞感受器電位為主的觀點相一致，而AP是由耳蝸神經(jīng)產(chǎn)生的，其隨著刺激速率的增加而變化，提示毛細胞無損傷，主要是由于傳入突觸及聽神經(jīng)纖維的病變引起AP 振幅下降。由于體表電極記錄的ABR波I幅值小且個體差異很大，利用耳道電極可以記錄到幅值較大且穩(wěn)定的波I(即耳蝸動作電位AP)，而利用SP/AP的比值能進一步地減小個體差異，因此，SP/AP的比值可以作為診斷HHL的一項客觀評估候選指標。

2.2.3噪聲下ABR測試 由于人體的ABR波Ⅰ個體差異很大，限制了其臨床應用，Mehraei[29]及Paul[31]等國外學者對ABR波V潛伏期在閾上刺激加上不同水平的掩蔽噪聲下的變化情況進行了研究，發(fā)現(xiàn)這種變化可以反映低自發(fā)放電率聽神經(jīng)纖維的活性，因為相對于高自發(fā)性纖維，它們有延遲反應，對掩蔽噪聲更有抵抗力。隨著掩蔽噪聲強度的增加，由于低自發(fā)放電率聽神經(jīng)纖維的損失，相對于對照組，噪聲暴露組產(chǎn)生波V潛伏期的延遲更小。此外，這種潛伏期的變化應該與精細時間編碼的感知測量有關(guān)，這可能依賴于低自發(fā)放電率聽神經(jīng)纖維的響應[32]。Mehraei等[29]研究表明，低自發(fā)放電率聽神經(jīng)纖維的損失會產(chǎn)生聲音編碼的缺陷。利用人類和小鼠的類似測量結(jié)果，Mehraei等[29]進一步證明了掩蔽噪聲對ABR波V潛伏期的影響反映了ABR波Ⅰ振幅的變化，掩蔽噪聲強度對ABR波V潛伏期的影響預示著感知的時間敏感性的變化。因此，測量噪聲下ABR的波V潛伏期變化可能是檢測人類HHL的一個有效方法。

2.2.4頻率跟隨反應 短聲誘發(fā)的ABR在很大程度上反映了聽覺神經(jīng)元的初始反應，而頻率跟隨反應(frequency following response, FFR)是一種持續(xù)的反映神經(jīng)活動的誘發(fā)電位反應，它反映了大腦對聲音刺激波形的協(xié)同神經(jīng)活動。近年來，F(xiàn)FR作為一種研究聽覺時間編碼的方法愈來愈受到重視。FFR可以使用與ABR檢測相同的電極進行記錄，并且至少在較低的頻率比ABR波I更可靠，重要的是FFR振幅可以用離散傅里葉變換在成分頻率上進行測量，而ABR波Ⅰ測量有時需要一個主觀干預來分析波形并確定峰值位置。有初步證據(jù)表明，F(xiàn)FR可能對耳蝸突觸病敏感[33]。Plack等[33]研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露組的FFR振幅在低頻沒有下降，但高頻刺激的包絡線振幅減??；此外，當測量高頻與低頻響應的比值時，噪聲暴露組與對照組的差異更大。Bharadwaj等[32]通過對一個施加于高水平載波上的調(diào)制器來進行FFR測量，他們推斷，低調(diào)制深度的FFR主要由低自發(fā)放電率聽神經(jīng)纖維的響應決定，而高調(diào)制深度的FFR在一定程度上取決于高自發(fā)放電率聽神經(jīng)纖維的響應。FFR良好的時相同步性能對檢測低自發(fā)放電率神經(jīng)纖維的功能尤其有效，因為對時間包絡進行鎖相正是低自發(fā)放電率神經(jīng)纖維的主要作用之一。然而，由于FFR是大腦神經(jīng)的協(xié)同反應，它會受各個中央聽覺區(qū)域的影響，因此，與ABR一樣，F(xiàn)FR同樣存在個體差異的問題。

3 小結(jié)

傳統(tǒng)的噪聲性聽力損失研究一直認為噪聲損傷的第一目標是毛細胞，而最新的研究表明，在毛細胞受損之前，耳蝸突觸可能已經(jīng)受損，從而導致隱性聽力損失。耳蝸突觸病變選擇性地針對低自發(fā)放電率的I型傳入纖維，高閾值、時域精細結(jié)構(gòu)編碼和時相同步是該類神經(jīng)纖維的主要功能特征，針對這些功能特性研究人員提出了基于主、客觀的各種檢測方法，目前，對于隱性聽力損失的早期監(jiān)測仍處于研究階段，需要大量的動物實驗和流行病學調(diào)查來進一步研究HHL的機理和診斷方法，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)隱性聽力損失提供基礎。