周連卉 褚琳 王晶桐 鄧?yán)A 李嬌嬌

(北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科，北京 100044)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)起病隱匿，已成為我國(guó)最常見的肝臟疾病〔1〕。中國(guó)NAFLD的發(fā)病率約占15%〔2〕。2017年中國(guó)調(diào)查顯示，60歲及以上人群NAFLD的檢出率高達(dá)22.22%〔3〕。本研究使用非酒精性脂肪性肝病肝纖維化評(píng)分(NFS)作為評(píng)價(jià)脂肪肝患者肝纖維化程度的指標(biāo)。維生素(V)D缺乏在老年人中極為常見，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)高齡老年人VD缺乏率甚至達(dá)到90.4%。研究〔4〕證實(shí),VD缺乏直接和(或)間接影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展。本研究通過觀察老年NAFLD患者中血清25-羥維生素D〔25(OH)D〕、NFS的變化，旨在分析其之間的相關(guān)性，探討老年NAFLD患者中VD對(duì)進(jìn)展性肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年2月至2017年6月于北京大學(xué)人民醫(yī)院老年科住院的患者434例進(jìn)行回顧性分析，平均年齡(80.05±8.69)歲，其中無NAFLD患者296例，NAFLD患者138例，均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔5〕排除標(biāo)準(zhǔn):飲酒折合乙醇量每周≥140 g(女性每周≥70 g)者；病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、自身免疫性肝病和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病患者;重癥感染、血液病等機(jī)體代謝狀況嚴(yán)重紊亂者。本研究已獲得受試者同意及北京大學(xué)人民醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法 記錄所有患者的基線資料，包括年齡、性別、既往病史、飲酒史、血壓、身高、體重等。檢測(cè)肝功能〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕、血紅蛋白(Hb)、肌酐(Scr)、空腹血糖(Glu)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)等指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清25(OH)D。25(OH)D≤50 nmol/L為VD缺乏組，25(OH)D>50 nmol/L為VD不缺乏組〔6，7〕。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、體重指數(shù)(BMI)和NFS。HOMA-IR=FINS(μU/ml)×Glu(mmol/L)/22.5。NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損(IFG)/糖尿病(是=1,否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計(jì)數(shù)(×109/L)-0.66×白蛋白(ALB，g/L)。以NFS=0.676為切點(diǎn)將NAFLD患者分為進(jìn)展性肝纖維化組(NFS>0.676分)64例和非進(jìn)展性肝纖維化組(NFS≤0.676分)74例〔8〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1無NAFLD組和NAFLD組一般臨床資料和生化指標(biāo)比較 與NAFLD組相比，無NAFLD組BMI、收縮壓、舒張壓、ALT、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HOMA、FINS、HbA1c均較低，年齡、AST/ALT、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組之間性別、病程、AST、乳酸脫氫酶(LDH)、Scr、ALB、Glu、總膽固醇(TC)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料和生化指標(biāo)比較

2.2無NAFLD組和NAFLD組25(OH)D比較 NAFLD組25(OH)D水平較無NAFLD組明顯降低(P<0.05)。兩組間VD正常與VD缺乏的比例有明顯差異，在NAFLD組中VD缺乏的患者比例明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 無NAFLD與NAFLD組中25(OH)D比較

2.3進(jìn)展性肝纖維化組和非進(jìn)展性肝纖維化組 一般資料和生化指標(biāo)比較 兩組性別、病程、BMI、收縮壓、AST、LDH、ALB、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TBIL、DBIL、FINS、HbA1c、Hb比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)展性肝纖維化組與非進(jìn)展性肝纖維化組年齡，舒張壓、AST/ALT、ALT、Scr、Glu、HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4非進(jìn)展性肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化25(OH)D水平比較 進(jìn)展性肝纖維化組25(OH)D水平較非進(jìn)展性肝纖維化組顯著下降(P<0.05)。兩組間VD正常與VD缺乏的比例有明顯差異，在進(jìn)展性肝纖維化組中VD缺乏的患者比例明顯升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5NFS評(píng)分與其他指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析 NFS與25(OH)D、ALT呈負(fù)相關(guān)(r=-0.177，P=0.038；r=-0.193，P=0.024)，與Scr呈正相關(guān)(r=0.303,P=0.000)。

表3 兩組一般臨床資料比較

表4 兩組25(OH)D比較

2.6NAFLD組中按照NFS分組 積分>0.676分診斷為進(jìn)展性纖維化64例；積分<-1.455分排除進(jìn)展性纖維化7例；-1.455～0.676分67例。

3 討 論

VD與骨代謝、脂肪代謝都有密切關(guān)系,血清中25(OH)D為體內(nèi)主要儲(chǔ)存形式，也是血液中VD的主要運(yùn)輸形式，因其具有循環(huán)濃度高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，目前臨床上已普遍接受血清25(OH)D作為評(píng)價(jià)體內(nèi)VD水平的最佳指標(biāo)〔9〕。國(guó)內(nèi)研究〔10〕發(fā)現(xiàn)，我國(guó)高齡老年人VD缺乏率為90.4%，考慮可能與其戶外活動(dòng)受太陽(yáng)照射時(shí)間減少，肝腎功能生理性減退及消化道對(duì)于營(yíng)養(yǎng)吸收較差有關(guān)。此外體脂隨增齡增加，脂溶性VD分布容積增加、生物活性下降，也導(dǎo)致VD水平下降。多項(xiàng)研究〔11〕結(jié)果表明，VD與NAFLD的發(fā)病機(jī)制及治療效果存在相關(guān)性。Targher等〔12〕第一個(gè)研究了經(jīng)肝組織活檢診斷的NAFLD與VD水平相關(guān)，與對(duì)照組相比25(OH)D濃度在NAFLD組明顯降低。有研究〔13〕表明NAFLD患者中25(OH)D水平低于健康者，且低水平25(OH)D的NAFLD發(fā)病率為高水平的3倍。Eliades等〔14〕和Kasapoglu等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清25(OH)D水平顯著降低。分析可能與以下機(jī)制有關(guān)：胰島素抵抗(IR)是導(dǎo)致NAFLD 的最主要危險(xiǎn)因素。Zhou等〔16〕建立了VD減少游離脂肪酸所致IR的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。VD受體(VDR)是介導(dǎo)1,25(OH)2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，為類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族的成員，它可表達(dá)于肝臟，其表達(dá)與NAFLD 肝組織病理學(xué)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)〔17〕。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中〔18〕了解到VDR對(duì)肝臟纖維化至關(guān)重要，如VDR基因敲除小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性肝損傷和纖維化。VD缺乏或不足還可能通過炎癥介導(dǎo)的途徑，進(jìn)一步加劇NAFLD的發(fā)生。VD缺乏通過引起Toll樣受體激活，上調(diào)肝臟炎癥和氧化應(yīng)激基因而起作用。因此推測(cè)VD是具有影響代謝作用的激素前體，其不僅具有經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要作用,還在抗炎、抗感染和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮作用，通過調(diào)節(jié)免疫/炎癥系統(tǒng)貫穿NAFLD。

近年來，研究〔19〕通過肝臟活檢金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)VD與NAFLD及其組織學(xué)嚴(yán)重程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清25(OH)D較對(duì)照組更低，且25(OH)D能預(yù)測(cè)NAFLD的組織學(xué)嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)〔20〕低VD水平可以作為獨(dú)立因素加重非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性、組織炎癥及纖維化的程度。目前評(píng)估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)依然是肝臟活檢，而傳統(tǒng)的超聲檢查無法區(qū)分NAFLD及發(fā)現(xiàn)早期的肝纖維化。NFS是一種非侵入性評(píng)價(jià)纖維化程度的無創(chuàng)性評(píng)分系統(tǒng)，其有效性已得到多個(gè)研究的證實(shí)〔21～24〕。通過低診斷閾值(-1.455)可以排除肝纖維化,通過高診斷閾值(0.676)可以確定肝纖維化。在眾多無創(chuàng)性肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)中，NFS得到了最廣泛的驗(yàn)證和美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)的推薦〔25〕。本研究中結(jié)果提示NAFLD者NFS>0.676的患者與國(guó)外的大樣本肝穿刺得出的中-重度肝纖維化占22%～60%結(jié)果相符〔26〕。本研究提示25(OH)D為進(jìn)展性肝纖維化的保護(hù)因素，25(OH)D降低而NFS評(píng)分增高。NFS與ALT負(fù)相關(guān)，NFS越大，ALT越低，可能與因伴隨肝病纖維化的加重，肝受損程度加重，肝細(xì)胞合成肝酶能力下降有關(guān)。

本研究提示NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展與腎臟功能緊密關(guān)系。Li等〔27〕對(duì)1 412例成年漢族人群研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD獨(dú)立于血糖水平，與腎臟功能受損密切相關(guān)，NAFLD患者輕微腎功能受損的患病率顯著增高。研究〔28〕顯示，成人NAFLD 患者慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率是增加的。Chang等〔29〕對(duì)8 329 個(gè)健康對(duì)象進(jìn)行肝臟B 超、生化指標(biāo)檢測(cè)及跟蹤隨訪后發(fā)現(xiàn)，324例最終發(fā)展成了CKD，而這個(gè)過程與NAFLD密切相關(guān)。當(dāng)肝臟脂肪大量堆積后，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，肝細(xì)胞能量代謝障礙，炎癥細(xì)胞激活，炎癥因子釋放，引起全身炎癥免疫紊亂，從而加重氧化應(yīng)激，進(jìn)而損傷腎臟。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)及高凝狀態(tài)在慢性腎病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

Foroughi等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VD治療可降低NAFLD患者HOMA-IR，補(bǔ)充VD能減輕NAFLD患者IR程度，從而減輕患者纖維化進(jìn)程。因此認(rèn)為在肝臟疾病患者中使用VD治療有抗纖維化作用。提示對(duì)于老年NAFLD患者應(yīng)積極開始并堅(jiān)持補(bǔ)充VD治療，盡力減少肝臟纖維化的發(fā)生及發(fā)展。