王愛華，金 玥，吳 越，成學(xué)飛，田秋紅，謝 清，劉 維

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，天津市中醫(yī)方證轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193）

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少，血尿酸濃度持續(xù)增高所引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成，甚至可發(fā)生尿酸鹽腎病、關(guān)節(jié)致殘、腎功能不全等。隨著中國經(jīng)濟(jì)發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)和生活方式改變，痛風(fēng)的患病率直線上升，中國患病率約為1.1%[1]，且本病好發(fā)于40～50 歲中年男性[2]。

痛風(fēng)屬于中醫(yī)“痹證”范疇，其病因包括內(nèi)因與外因，內(nèi)因主要指脾腎不足或肝腎陰虛，外因主要指外感邪氣及飲食失調(diào)，內(nèi)外因相結(jié)合導(dǎo)致濕、熱、痰、瘀、毒等病邪痹阻經(jīng)絡(luò)、沉積于體內(nèi)，從而形成痛風(fēng)。痛風(fēng)的中醫(yī)診斷根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]可分為瘀熱阻滯、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰濁阻滯、肝腎陰虛4 種證型，對于其治療，一般采用活血化瘀、清熱化濕、健脾除濕、滋補(bǔ)肝腎等方法。

黃嘌呤氧化酶（XOD）是體內(nèi)尿酸代謝中十分重要的酶，它催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再進(jìn)一步催化黃嘌呤氧化為尿酸，當(dāng)尿酸濃度過高時(shí)將導(dǎo)致高尿酸血癥，進(jìn)一步可引起痛風(fēng)的發(fā)作。此外，XOD 以分子氧為電子受體，通過級聯(lián)反應(yīng)能夠生成大量活性氧，包括H2O2、O2等，這些活性氧與細(xì)胞損傷、炎癥、癌變和衰老等密切相關(guān)[4]。因此，抑制XOD的活性，能夠一定程度的抑制痛風(fēng)發(fā)生。目前使用最多的XOD 抑制劑是別嘌呤醇與非布司他，他們是治療痛風(fēng)的主要藥物，但別嘌呤醇常伴有發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞及血小板減少、肝功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)[5]。非布司他常伴有痛風(fēng)急性發(fā)作、肝功能異常、腹瀉、惡心、頭痛、皮疹、水腫、藥物相關(guān)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥以及多系統(tǒng)功能紊亂等不良反應(yīng)[6]。因此，研發(fā)新的XOD 抑制劑具有重要意義。近年來，國內(nèi)外有關(guān)于藥用植物中XOD 抑制劑研究進(jìn)展的文獻(xiàn)報(bào)道[7-10]。但大部分文獻(xiàn)偏重于介紹方法技術(shù)[10]。因此，本文就具有XOD 抑制作用的中藥及中成藥來治療高尿酸血癥與痛風(fēng)進(jìn)行詳細(xì)綜述，為相關(guān)研究提供有益參考。

1 具有XOD 抑制作用的中藥

中草藥有著幾千年的中醫(yī)文化，中醫(yī)藥傳統(tǒng)治療有著悠久的歷史。近年來，越來越多的實(shí)驗(yàn)證明部分中草藥在高尿酸血癥的治療方面起到一定作用，從中藥中提取XOD 抑制劑在治療高尿酸血癥上可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)西藥毒副作用以及不能久服的不足。尋找中草藥XOD 抑制劑類藥物治療高尿酸血癥及痛風(fēng)已經(jīng)逐漸受到醫(yī)學(xué)各界的關(guān)注，有著廣泛的研究前景。高尿酸血癥及痛風(fēng)的病因病機(jī)主要有濕、痰、熱、瘀、虛，因此治療也從清熱、化濕、祛痰、化瘀及補(bǔ)虛等治法入手，因此本篇文章從治法方面對臨床具有XOD 抑制作用的常用中藥進(jìn)行分類，并詳細(xì)剖析各中藥對XOD 抑制機(jī)制，為相關(guān)研究提供有益參考。

1.1 清熱藥

1.1.1 黃柏 黃柏為蕓香科植物黃檗、黃皮樹的干燥樹皮。黃柏的藥理成分主要是小檗堿、黃柏堿等生物堿。小檗堿具有較多的電負(fù)性基團(tuán)，與XOD 上Mo-pt 相關(guān)的分子通道有高親和力，兩者結(jié)合后，XOD 的Mo-pt 與底物結(jié)合受阻，使得XOD 的催化活性喪失，從而起到抑制XOD 的活性作用。小檗堿的衍生物可用于提高抑制XOD 的活性。臨床常聯(lián)用黃連黃柏來治療高尿酸血癥或痛風(fēng)，沈德鳳等[11]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合使用黃連黃柏降尿酸水平比黃連及黃柏單用效果佳，且降尿酸程度與劑量呈正相關(guān)。

1.1.2 金銀花 金銀花為忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初開的花。李英等[12]實(shí)驗(yàn)研究表明，金銀花提取物中的4 個(gè)黃酮類成分和8 個(gè)酚酸類成分均可抑制XOD 活性，其中木犀草素、槲皮素和3，4-二咖啡酰奎寧酸甲酯作用效果顯著。且金銀花中黃酮苷元的活性優(yōu)于黃酮苷，黃酮3’，4’位上的鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)可能與黃酮的活性相關(guān)，當(dāng)3’，4’位上該結(jié)構(gòu)被破壞時(shí)，活性降低甚至消失。

1.1.3 葛根 葛根為豆科植物野葛的干燥根，葛根素是從野葛或干葛藤根中提取的一種異黃酮類化合物，葛根的水提物和醇提物對XOD 均表現(xiàn)出較好的抑制作用，并能增加尿酸在尿液中的溶解度，增加尿酸的排泄量，從而降低機(jī)體血尿酸水平。王勇[13]將120 例高尿酸血癥患者分為對照組與葛根素組，目的是研究葛根素治療前后高尿酸血癥患者血清尿酸的變化，結(jié)果提示葛根素治療組的血清尿酸水平明顯下降（P＜0.05）。葛根濃度越高抑制效果越顯著，它屬于溫和性的XOD 抑制劑[14]。

1.1.4 菊花 菊花為菊科植物菊的干燥頭狀花序，菊花的提取物槲皮素主要發(fā)揮抑制XOD 作用。槲皮素對尿酸的抑制和對XOD 的還原均起到降低O2的作用。申啟榮[15]研究表明不同濃度的菊花醇提物對XOD 的抑制率隨著菊花醇提物濃度的增加，抑制率也增大，且高濃度的菊花醇提物對XOD 的抑制率可以達(dá)到50%[16]。臨床上通常在仙方活命飲治療痛風(fēng)過程中重用菊花以突出清熱解毒作用。

1.1.5 黃芩 黃芩屬植物黃芩苷是黃芩的主要有效成分，Meng 等[17]通過表面等離子共振技術(shù)分子及對接技術(shù)揭示了黃芩苷對XOD 的作用，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，50 mg/（kg·d）的劑量可以明顯抑制高尿酸血癥大鼠的XOD 活性。

1.1.6 土茯苓 土茯苓為百合科植物光葉菝葜的干燥根莖，主要有有機(jī)酸類、黃酮類等成分，其中黃酮類成分有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用[18]，但降尿酸活性物質(zhì)不明確。徐婷婷等[19]研究表明，中藥土茯苓中的乙酸乙酯部位能夠明顯抑制XOD 活性，而槲皮素、表兒茶素、落新婦苷及柚皮素為土茯苓抑制XOD 活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。臨床中常用復(fù)方土茯苓顆粒治療高尿酸血癥及痛風(fēng)，其在降尿酸方面具有明顯療效。

1.2 利水滲濕藥

1.2.1 車前子 車前子為平車前或車前科的干燥成熟種子，從車前子中提取并篩選出7 種有抑制XOD 功效的有效成分，分別為木犀草素、毛蕊花糖苷、金圣草黃素、吲哚-3-甲醛、圣草酚、（E）-3，4-二羥基苯亞甲基丙酮、二（2-乙基己基）-苯-1，2-羧酸酯，其中木犀草素的抑制作用最強(qiáng)，金圣草黃素次之，圣草酚抑制作用最弱。車前子中的毛蕊花糖苷含量最高，且對XOD 有強(qiáng)烈的抑制活性[20]。

1.2.2 虎杖 虎杖為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根?；⒄戎兄饕休祯惡桶邹继J醇等成分，其中白藜蘆醇和決明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷對XOD 活性抑制水平較高，前者為競爭型抑制，后者為非競爭型抑制。Chen 等[21]發(fā)現(xiàn)虎杖苷通過抑制XOD 以及腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，雙重調(diào)節(jié)降低血清尿酸。

1.3 溫里藥

1.3.1 高良姜 高良姜為姜科植物高良姜的干燥根莖，提取物主要含黃酮類、揮發(fā)油和二芳基庚烷類化合物，其中總黃酮能夠顯著抑制XOD 活性來達(dá)到降尿酸效果。高良姜有石油醚部位、二氯甲烷部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位5 個(gè)極性部位，經(jīng)費(fèi)強(qiáng)等[22]實(shí)驗(yàn)表明，高良姜乙酸乙酯部位和二氯甲烷部位對XOD 具有較好的抑制效果，其他極性部位不具有抑制作用，且高濃度的高良姜抑制效果較低濃度的效果好?，F(xiàn)臨床將高良姜的有效部位制成顆粒劑可增加高良姜的溶解性，以提高其在人體內(nèi)的利用度。

1.3.2 吳茱萸 吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)。吳茱萸堿是吳茱萸的主要成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明吳茱萸堿具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、調(diào)節(jié)血壓等藥理作用。呼梅等[23]實(shí)驗(yàn)表明，吳茱萸堿中劑量組在給藥14 d 時(shí)能明顯降低模型動(dòng)物XOD 的活性，提示吳茱萸堿可能是通過降低模型動(dòng)物XOD 活性來發(fā)揮降低血尿酸水平的作用。成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑吳茱萸堿分散片每克粉末主要含吳茱萸堿67 mg，在臨床有很好的降尿酸作用。

1.4 活血化瘀藥

1.4.1 紅花 為菊科植物紅花的管狀花，經(jīng)于思慧等[24]實(shí)驗(yàn)研究表明，紅花中可分離出楊梅素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、木犀草苷、蘆丁和山柰素7 種成分對XOD 有抑制作用，其中楊梅素、槲皮素和木犀草素抑制活性明顯。其中楊梅素主要通過還原XOD，造成中間體EII 只能催化O2生成H2O2，從而減少O2的生成。

1.4.2 丹參 丹參為雙子葉植物唇形科鼠尾草屬多年生直立草本植物。丹酚酸A 為丹參的主要水溶性活性成分。丹酚酸A 結(jié)構(gòu)中的鄰二酚結(jié)構(gòu)能與XOD 活性位點(diǎn)發(fā)生羥化反應(yīng)或靜電引力，從而抑制XOD 活性。然而當(dāng)?shù)し铀酇 濃度過高時(shí)，它會(huì)發(fā)生自氧化形成半醌或醌類結(jié)構(gòu)，反而會(huì)激動(dòng)XOD 活性。有研究表明復(fù)方丹參滴丸夠抑制XOD 的活性[25]。

1.4.3 姜黃 姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖，主要成分為姜黃素類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗艾滋病、抗老年癡呆、降血脂、消炎等多種藥理作用。經(jīng)陳麗娜等[26]采用離心超濾和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的方法從中藥姜黃中提取XOD 抑制劑，結(jié)果表明姜黃中雙去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素和姜黃素3 種多酚類化學(xué)成分具有潛在抑制XOD 活性功效。且經(jīng)陳亞利等[27]實(shí)驗(yàn)研究表明，姜黃素通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）對高尿酸血癥患者的腎臟具有保護(hù)作用。因此中醫(yī)臨床常用姜黃與其他中藥配伍用于降尿酸和抗痛風(fēng)。

1.5 祛風(fēng)濕藥

1.5.1 木瓜 木瓜為薔薇科落葉灌木植物貼梗海棠或木瓜的成熟果實(shí)。唐躍勛等[28]實(shí)驗(yàn)表明，山木瓜枝提取物中的桑橙素具有一定的XOD 抑制作用，而桑橙素中的2 位羥基和4’位酚羥基化學(xué)結(jié)構(gòu)與XOD 的抑制活性密切相關(guān)。桑橙素是一類二苯甲酮類衍生物，因此提示二苯甲酮類化合物在抑制XOD活性方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

1.5.2 七葉蓮 七葉蓮為五加科鵝掌柴屬植物，又名漢桃葉、七加皮、七葉爛、手樹等，主要含有三萜皂苷類、萜烯類和有機(jī)酸類等。朱玲玲等[29]將小鼠隨機(jī)分為對照組、模型對照組、別嘌呤醇組、七葉蓮總皂苷低、中、高劑量組6 個(gè)組，結(jié)果表明別嘌呤醇組及七葉蓮總皂苷低、中、高劑量組能夠顯著地抑制XOD 活性，且隨著七葉蓮總皂苷濃度的上升，其對XOD 活性抑制作用也顯著上升。且七葉蓮總皂苷可通過降低腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1 表達(dá)來發(fā)揮降尿酸作用。

1.6 補(bǔ)虛藥

1.6.1 甘草 甘草為豆科，屬多年生草本植物。甘草主要分為烏拉爾甘草、光果甘草、脹果甘草3 種。其中光果甘草葉的乙醇-水溶液提取物為5 個(gè)黃酮類化合物，分別為高良姜素、光甘草寧、喬松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷、喬松素、短葉松素。經(jīng)董怡[30]實(shí)驗(yàn)研究表明這5 種黃酮均具有抑制XOD 活性的C-5 位羥基，且除了喬松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷外，其他4 種黃酮均具有C-7 位羥基，短葉松素和高良姜素有C-3 位羥基，高良姜素在C-2 和C-3位有雙鍵，因此可推測5 種黃酮抑制能力大小依次為短葉松素＞高良姜素＞喬松素＞喬松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷＞光甘草寧。5 種黃酮與XOD 的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)不止1 個(gè)，黃酮也可能進(jìn)入XOD 活性中心以外的其他疏水中心[31]。

1.7 瀉下藥

1.7.1 大黃 大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖。大黃主要成分為芪類化合物和蒽醌類化合物，其瀉下作用對于攝入嘌呤類化合物較多的人群有預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的功效，大黃中的大黃素成分是XOD 的競爭型抑制劑，通過抑制XOD 活性來降低人體內(nèi)血尿酸含量。周杰芳等[32]研究大黃配伍生姜對小鼠高尿酸血癥的治療效果，發(fā)現(xiàn)兩者配伍的作用要優(yōu)于單味大黃的提取物。王占奎[33]結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，提出清瀉濁毒方（金銀花、蒲公英、土茯苓、熟大黃）能夠抑制XOD 活性，從而明顯降低高尿酸血癥患者血清尿酸水平。

2 具有XOD 抑制作用的中成藥

2.1 六味痛風(fēng)飲 六味痛風(fēng)飲的組成為秦皮、土茯苓、虎杖、山藥、郁金、大黃。經(jīng)趙恒立[34]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，六味痛風(fēng)飲可降低高尿酸血癥鵪鶉模型的血尿酸，抑制血清XOD 活性，可應(yīng)用于治療痛風(fēng)的急性發(fā)作、間歇期及高尿酸血癥的降尿酸過程。六味痛風(fēng)飲克服了痛風(fēng)急性發(fā)作期與間歇期分別用藥及西藥毒副作用大的不足，因而更具安全性和應(yīng)用前景。

2.2 復(fù)方二妙丸 二妙丸來自《丹溪心法》，由黃柏、蒼術(shù)兩味中藥按1∶1 比例組成，有清熱燥濕之功用，適用于膝關(guān)節(jié)紅腫熱痛、腿膝疼痛、濕瘡和帶下等病癥。經(jīng)徐晨等[35]實(shí)驗(yàn)所知，復(fù)方二妙丸有抑制XOD 的作用，從該方中可篩選并鑒定出9 種與XOD 相互作用的化合物，分別為黃柏堿、木蘭花堿、蓮心季銨堿、蝙蝠葛仁堿、非洲防己堿、藥根堿、巴馬汀、小檗紅堿及小檗堿，其中后3 個(gè)對XOD 的抑制作用較強(qiáng)，從而達(dá)到治療高尿酸血癥和痛風(fēng)疾病的效果。

2.3 痛風(fēng)寧顆粒 痛風(fēng)寧顆粒由蒼術(shù)、黃柏、防己、青風(fēng)藤、秦艽等組成。經(jīng)蘇友新等[36]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，痛風(fēng)寧顆粒治療組與模型組相比，XOD 值顯著降低（P＜0.01），說明痛風(fēng)寧顆?？赏ㄟ^抑制血清XOD 活性來降低血尿酸水平，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的作用。然而針對痛風(fēng)寧顆粒整體參與抑制XOD 活性還是其中的單一成分抑制XOD 活性，有待于進(jìn)一步研究。

2.4 復(fù)方土茯苓顆粒 復(fù)方土茯苓顆粒由土茯苓、萆薢、山慈菇、王不留行與牛膝組成。經(jīng)朱明敏[37]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方土茯苓顆?？赏ㄟ^直接或者間接作用抑制肝臟中XDH-mRNA 的表達(dá)水平，降低XOD的活性單位，從而減少尿酸生成。該實(shí)驗(yàn)表明，從復(fù)方土茯苓顆粒中提取出來的總皂苷可降低XOD 的活性，其對XOD 產(chǎn)生的50%抑制率所需要?jiǎng)┝繛?9.37 μg/mL[38]。與此同時(shí)，復(fù)方土茯苓顆?？赏ㄟ^上調(diào)miR-34a 來抑制腎小管中尿酸鹽陰離子交換器URAT1 基因的表達(dá)，從而能夠降低尿酸重吸收，促進(jìn)排泄[39]。

3 討論

隨著痛風(fēng)發(fā)病率的逐漸升高，給人們的生活帶來了極大的痛苦與不便，且痛風(fēng)與糖尿病、心血管疾病和腎臟疾病等顯著相關(guān)，由于目前在臨床上所使用的降尿酸藥物品種有限，而且具有較明顯的不良反應(yīng)，因此關(guān)于中藥內(nèi)服治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的報(bào)道越來越多。

經(jīng)國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥中具有大量能夠有效抑制XOD 活性的成分，這些成分主要包括黃酮類化合物、多酚類降尿酸化合物、生物堿類降尿酸化合物、三萜類降尿酸化合物、苷類降尿酸化合物、有機(jī)酸類降尿酸化合物等，因此對這些中藥單體進(jìn)行提取、鑒定及闡明藥理機(jī)制，是開發(fā)治療安全效優(yōu)的天然藥物的有效途徑，從而使中草藥治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的方法在臨床中得到越來越廣泛的應(yīng)用。從中藥中提取XOD 抑制劑在治療高尿酸血癥上可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)西藥毒副作用大以及不能久服的不足。尋找該類抑制劑治療高尿酸血癥已經(jīng)逐漸受到醫(yī)學(xué)各界的關(guān)注。本篇文章從中醫(yī)辨證論治方面對臨床具有XOD 抑制作用的常用中藥進(jìn)行分類，及對六味痛風(fēng)飲、復(fù)方二妙丸、痛風(fēng)寧、復(fù)方土茯苓顆粒4 個(gè)有抑制XOD 效果的中成藥進(jìn)行詳細(xì)分析，為臨床治療高尿酸血癥和痛風(fēng)提供必要的參考。