葛振華，房德敏，李 陸

(天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

藥物性肝損害(DILI)是一種由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝功能異常，包括肝臟的過敏反應(yīng)或肝細胞損害。臨床表現(xiàn)多樣，包括黃疸、乏力、惡心、嘔吐、厭食等，并伴有轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高[1]。該病的發(fā)病人群廣泛，既可以是健康人群，也可以是既往已經(jīng)患有肝病的人群。病情較輕者可在停藥數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)，重者可能發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭，常出現(xiàn)病死。本文從1例藥物性肝損害患者病歷出發(fā)，分析導(dǎo)致藥物性肝損害的原因及治療方法。

1 病史摘要

患者女性，57歲，既往體健，否認食物藥物過敏史。該患者主因右橈骨遠端粉碎性骨折于2016年11月18日就診于本院急診，手法復(fù)位后醫(yī)師給予3 d的口服藥物：草木犀流浸液片(日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會社，批號ST-E106)800 mg/次，q 8 h；洛芬待因片(國藥集團工業(yè)股份有限公司北京順義分公司，批號20160705)1片/次，q 8 h；骨肽片(安微宏業(yè)藥業(yè)有限公司，批號160702)40 mg/次，q 8 h ；治傷膠囊(杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，批號160606)1.5 g/次，bid；仙靈骨葆膠囊(貴州同濟堂制藥有限公司，批號1511043)1.5 g/次，bid。3 d后，該患者于門診復(fù)位室復(fù)查，醫(yī)師開具14 d口服藥醫(yī)囑：盤龍七片(陜西盤龍藥業(yè)集團股份有限公司，批號20161002)1.2 g/次，tid。再次復(fù)查時，出現(xiàn)皮膚黃染等癥狀，醫(yī)師建議患者停藥并檢查肝功能。2016年12月18日患者出現(xiàn)血尿，于本市某三級醫(yī)院檢查肝腎功能，ALT 294 U/L↑，ALP 354 U/L↑，m-AST 28 U/L↑，腎功能無明顯異常。2016年12月26日復(fù)查，ALT 45 U/L↑，ALP 380 U/L↑，m-AST 13 U/L，以藥物性肝損害收入院，給予還原型谷胱甘肽等對癥治療，2017年1月6日康復(fù)出院。

2 分析討論

該患者整個治療過程的醫(yī)囑從藥物適應(yīng)癥的品種選擇、用藥劑量和療程均合理。治療過程共用藥物6種：草木犀流浸液片、洛芬待因片、骨肽片、治傷膠囊、仙靈骨葆膠囊和盤龍七片。6種藥物中疑似引起該患者不良反應(yīng)(ADR)的品種為：洛芬待因片、仙靈骨葆膠囊和盤龍七片，其余均為消腫或補益類中成藥，幾乎不會出現(xiàn)肝損害。

洛芬待因片為鎮(zhèn)痛藥的復(fù)合制劑，每片含有200 mg布洛芬和12.5 mg可待因。布洛芬屬于非甾體抗炎藥(NSAIDs)。眾所周知，NSAIDs除了常見胃腸道不良反應(yīng)外，還可能導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭、急性腎衰竭等。一學(xué)者整理CNKI中1996—2012年間有關(guān)布洛芬的不良反應(yīng)病例，發(fā)現(xiàn)服藥1～3 d出現(xiàn)ADR的病例占28.18%，服藥超過3 d出現(xiàn)ADR的病例占22.73%[2]。該患者洛芬待因的醫(yī)囑僅為3 d，與復(fù)查出現(xiàn)黃染癥狀的時間存在一定間隔，排除該患者的藥物性肝損害由洛芬待因?qū)е碌目赡堋?/p>

仙靈骨葆是一類滋養(yǎng)補腎、接骨健骨的中成藥，臨床常用于骨折后的患者。近年來發(fā)現(xiàn)服用仙靈骨葆的患者有出現(xiàn)肝損害的情況。據(jù)統(tǒng)計，2004 年1月1日—2016年7月21日國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫共收到仙靈骨葆口服制劑不良反應(yīng)報告2 665例，其中嚴重報告81例(3.1%)。仙靈骨葆口服制劑導(dǎo)致肝損傷的臨床表現(xiàn)包括乏力、食欲不振、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等，并伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等升高，嚴重者可出現(xiàn)肝衰竭，長期連續(xù)用藥、老年患者用藥等可能會增加這種風險。CFDA在2016年12月8日發(fā)布消息“提醒公眾注意仙靈骨葆口服制劑引起的肝損傷風險”。

目前為止，仙靈骨葆導(dǎo)致肝功能損傷的機制尚不清楚，有文獻報道，可能與仙靈骨葆中的主藥淫羊藿有關(guān)。淫羊藿有雄激素樣作用，可干擾肝細胞的正常代謝，引起肝內(nèi)毛細膽管的膽汁淤積而出現(xiàn)黃疸及肝功能異常[3]。近年也有文獻報道服用中藥材淫羊藿后出現(xiàn)肝損害的病例[4]。該患者第一次肝功能檢查ALT 294 U/L，ALP 354 U/L，屬于淤膽型藥物性肝損傷，符合淫羊藿代謝對肝臟的影響。但仙靈骨葆膠囊的醫(yī)囑同樣只有3 d，與發(fā)生肝損傷的日期存在時間間隔，相關(guān)性明顯變小。

最后一個可疑藥物是盤龍七片。盤龍七片也是中成藥，該藥配方中只有川烏和草烏毒性最大，且為未炮制品入藥。生草烏有大毒，有抗炎、止痛的功效。川烏、草烏中主要成分為脂溶性烏頭堿，但烏頭堿最明顯的不良反應(yīng)是對心臟及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，比如誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，使人產(chǎn)生麻木、視物不清等癥狀。還未出現(xiàn)盤龍七片或烏頭類藥物對肝臟系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)的報道，但在一些草烏中毒身亡的尸體中發(fā)現(xiàn)存在肝細胞變性的情況，也不能排除草烏會引起肝損害的可能[5，6]。該患者盤龍七片的醫(yī)囑為14 d，復(fù)查時已出現(xiàn)黃染等肝細胞損傷的表現(xiàn)，12月18日出現(xiàn)血尿后至醫(yī)院檢查，烏頭類藥物會對腎臟造成損傷，血尿可能與其有關(guān)。當日的肝功能檢查ALT 294 U/L，ALT是肝臟損傷最為敏感的指標，停藥后12月26日復(fù)查肝功能ALT降至45 U/L。從用藥時機、停藥時間和肝功能變化分析，該患者藥物性肝損害與盤龍七片關(guān)系更大。

3 小結(jié)

藥物性肝損害一般分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。急性重癥DILI 的臨床分型中以肝細胞型最多，且多在4周內(nèi)發(fā)病，膽汁淤積型和混合型所占比例較少，膽汁淤積型多在3～8周內(nèi)發(fā)病，混合型呈散發(fā)現(xiàn)象[7]。該病首先要排除病毒性或酒精性肝病，通過用藥史和肝功能損傷相關(guān)的實驗室檢查確診后停用有關(guān)藥物，臥床休息，并給予高營養(yǎng)類飲食，通過保肝治療，總有效率高達97.6%[8]。

敏感體質(zhì)、空腹服藥或飲酒后服藥等情況均有可能引起藥物性肝損害，由于該患者骨折治療前肝功能實驗室檢查不詳，實際服用藥物情況未知，本文僅對醫(yī)師開具處方和患者服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行分析，認為盤龍七片與該患者的藥物性肝損害可能存在一定的相關(guān)性，具體情況有待進一步研究。此例患者藥物性肝損害情況的出現(xiàn)表明，藥師通過認真分析患者的藥歷和藥物ADR，可為臨床提供合理的用藥方案，從而在最大程度上保證患者的用藥安全。