何清華，郭立新

北京醫(yī)院·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

根據(jù)我國(guó)最近的流行病學(xué)研究報(bào)道，2013年我國(guó)成人2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率達(dá)10.4%；已經(jīng)確診為糖尿病的治療率為25.8%，而接受治療的患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率僅僅為39.7%[1]。因此，我國(guó)T2DM的防治仍面臨著較大的挑戰(zhàn)。眾所周知，指南推薦的T2DM初始治療多為二甲雙胍單藥，或以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)或三聯(lián)口服降糖藥(oral anti-diabetes drugs，OAD)方案[2]，但是多種原因?qū)е翺AD方案血糖控制不佳的現(xiàn)象仍很常見[3,4]。對(duì)于這部分OAD應(yīng)用后血糖仍控制不佳的患者，需要進(jìn)一步調(diào)整治療方案，包括藥物劑量調(diào)整、OAD聯(lián)合治療，也包括起始應(yīng)用胰島素治療。雖然《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》和2017年版美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)指南[2,5]給出了具體的推薦方案，但是缺乏足夠的中國(guó)證據(jù)，而2018年7月發(fā)表的MERIT研究結(jié)果對(duì)此具有一定的啟發(fā)性和參考意義[6]。本文以MERIT研究為線索討論OAD控制不佳T2DM患者的胰島素聯(lián)合治療策略。

1 T2DM患者OAD控制不佳的現(xiàn)況

1.1 OAD控制不佳的定義與發(fā)生率 《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]指出，通過生活方式干預(yù)和OAD治療3個(gè)月，HbA1c仍未達(dá)標(biāo)(≥7%)，即可界定為OAD控制不佳。國(guó)內(nèi)進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查[3]顯示，以HbA1c＜7%為標(biāo)準(zhǔn)，接受單純OAD治療患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率僅在30%左右，其中2012年HbA1c達(dá)標(biāo)率為31.74%。而且隨著口服降糖藥種類的增加，患者的平均空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial plasma glucose，2hPPG)并未下降，反而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。伴隨糖尿病病程的延長(zhǎng)，OAD治療失敗比例增加。研究[4]報(bào)道T2DM患者病程＜5年時(shí)OAD治療失效的患者比例為23.7%，病程≥20年時(shí)OAD治療失效的比例高達(dá)75.9%。隨著病程延長(zhǎng)，更多T2DM患者需要起始胰島素治療。

OAD控制血糖不佳的原因是多方面的，包括不恰當(dāng)?shù)挠盟幏桨?、患者依從性差，或者由于疾病的進(jìn)展β細(xì)胞功能下降，患者未能進(jìn)行有效的生活方式干預(yù)等等。一項(xiàng)全球大規(guī)模T2DM醫(yī)患早期對(duì)話跨國(guó)調(diào)查(IntroDia研究)[7]，納入了來自26個(gè)國(guó)家的6753名醫(yī)生和10139名T2DM患者。結(jié)果顯示，68%的T2DM患者未遵醫(yī)囑應(yīng)用胰島素或藥物。同時(shí)，遠(yuǎn)超過一半的T2DM患者不能配合飲食及運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變。

從病理生理學(xué)機(jī)制角度來看，T2DM是一種慢性進(jìn)展性疾病，同時(shí)也是一個(gè)異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病。健康人群的胰島β細(xì)胞數(shù)目和功能均正常，超重/肥胖等引起的胰島素抵抗階段β細(xì)胞功能會(huì)處于失?；蜻^分泌狀態(tài)，對(duì)于肥胖型青年起病的T2DM患者，大多胰島素抵抗非常明顯；對(duì)于老年起病的T2DM患者，大多存在胰島素分泌缺陷。但是對(duì)于一般T2DM患者而言，隨著病程的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)β細(xì)胞功能紊亂、β細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，導(dǎo)致胰島素分泌下降、血糖逐步增高。此時(shí)常需聯(lián)合多種治療手段，并需適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療[8]。日本開展的一項(xiàng)評(píng)估T2DM患者的胰島分泌功能的研究[9]發(fā)現(xiàn)，與高加索人相比，亞洲患者胰島素分泌功能下降更為突出。此外，基礎(chǔ)研究[10]也提示高糖狀態(tài)通過激活JNK信號(hào)分子抑制IRS信號(hào)系統(tǒng)，從而抑制胰島β細(xì)胞活性，促進(jìn)凋亡發(fā)生，所以血糖控制不佳會(huì)加速胰島β細(xì)胞功能的下降。

2 國(guó)內(nèi)外指南對(duì)T2DM患者OAD控制不佳的胰島素起始治療推薦

對(duì)于OAD治療血糖或HbA1c控制不佳的的T2DM患者，《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》、2017ADA指南、2018年版美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)院(American College of Endocrinology，ACE)聯(lián)合立場(chǎng)聲明和2015年版美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，EASD)聯(lián)合立場(chǎng)聲明中，都做出了相應(yīng)的起始胰島素治療時(shí)機(jī)以及起始治療方案推薦。具體推薦的治療方案比較詳見表1[2,5,11,12]。

表1 國(guó)內(nèi)外(中國(guó)、美國(guó)和歐洲)T2DM管理指南對(duì)OAD控制不佳治療方案推薦Tab1 T2DM management guideline recommendation on uncontrolled OAD in the world

基于以上權(quán)威指南[2,5,11,12]，關(guān)于OAD治療控制不佳的患者起始胰島素治療，有如下特點(diǎn)：①OAD治療時(shí)間均為3個(gè)月，正對(duì)應(yīng)HbA1c的監(jiān)測(cè)間隔，但是HbA1c的切點(diǎn)不同，相對(duì)歐美國(guó)家，我國(guó)的相對(duì)較低，說明我國(guó)的糖尿病專家更加注重及早地矯正OAD治療失效。②對(duì)于胰島素起始治療方案，多首選以“二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素”的聯(lián)合用藥方案，然后為“基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素+GLP-1激動(dòng)劑或其他非胰島素藥物”。③當(dāng)胰島素初始治療方案失敗時(shí)，將改用胰島素強(qiáng)化或簡(jiǎn)約強(qiáng)化的方案：“基礎(chǔ)胰島素+1～3次餐時(shí)速效胰島素”，或“基礎(chǔ)胰島素+OAD+餐時(shí)速效胰島素，或“2～3次預(yù)混裝胰島素+OAD”。

3 MERIT研究——“預(yù)混胰島素+ MET”方案特點(diǎn)

3.1 MERIT研究入組患者的治療方案與既往研究不同，不限口服降糖藥種類 MERIT研究是一項(xiàng)16周前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心、平行組、對(duì)照研究，共納入257名OAD控制不佳的患者，頭對(duì)頭比較了“預(yù)混胰島素(BIAsp30)+OAD(MET)”和“預(yù)混胰島素(BIAsp30)”對(duì)二聯(lián)或三聯(lián)OAD控制不佳的T2DM患者治療的有效性與安全性。MERIT研究在方案中不限制治療前OAD應(yīng)用種類，起始胰島素治療的時(shí)機(jī)(二聯(lián)或三聯(lián)OAD治療3個(gè)月HbA1c仍≥7%)符合國(guó)內(nèi)外指南的推薦，對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義[6]。

MERIT結(jié)果顯示，在16周時(shí)，“預(yù)混胰島素(BIAsp30)+OAD(MET)”和“預(yù)混胰島素(BIAsp30)”兩組的HbA1c分別為(6.99±0.88)%和(7.75±1.92)%，兩組的HbA1c達(dá)標(biāo)(＜7%)率分別為53.15%和35.19%(P=0.0074)；16周時(shí)兩組無(wú)低血糖或無(wú)體重增加HbA1c達(dá)標(biāo)(＜7%)的患者比率分別為23.42%和15.74%[6]。

3.2 與其他聯(lián)合方案相比，MERIT研究治療方案符合指南推薦治療路徑 其他比較胰島素+口服藥與胰島素的血糖控制情況的臨床研究，也得出了與MERIT研究類似的結(jié)果。例如Kann等[13]研究發(fā)現(xiàn)，相較于1天1次甘精胰島素，每天2次“預(yù)混胰島素+MET”具有更好的血糖控制效果。國(guó)內(nèi)的兩項(xiàng)小樣本研究(一個(gè)為60例，一個(gè)為72例)比較了“甘精胰島素+OAD組”和“預(yù)混胰島素組”的有效性，結(jié)果顯示，OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者，兩組的平均日間血糖無(wú)顯著差異，但聯(lián)合OAD組低血糖更少，每日胰島素用量顯著低于預(yù)混胰島素方案[14,15]。Rosenstock等進(jìn)行的一項(xiàng)為時(shí)78周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，觀察了“基礎(chǔ)胰島素+恩格列凈(empagliflozin)”的有效性與安全性，除了有效降低HbA1c外，還具有減輕體重的額外獲益，但是78周時(shí)12%～15%患者發(fā)生了泌尿系感染[16]。對(duì)于OAD治療失敗時(shí)，在有適應(yīng)證的患者中添加鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白-2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑能進(jìn)一步改善血糖的控制，并減少胰島素的使用劑量[17]。近年來，也有研究證實(shí)“基礎(chǔ)胰島素+GLP-1激動(dòng)劑”的有效性等于或略優(yōu)于“基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)速效胰島素”方案，且可減輕體重，更少發(fā)生低血糖[18-20]。

這些研究的用藥方案雖然得出了與MERIT相似結(jié)果，但是這些研究尚不能有效說明胰島素添加OAD的作用效果，且與大部分指南[2,5,11,12]推薦的“基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素+MET”為首選方案并不相符。二甲雙胍被所有指南推薦為一線首選和全程基礎(chǔ)用藥，若無(wú)禁忌證，應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中，這來源于它在全世界60余年的臨床使用過程中積累的安全性、體重獲益、心血管獲益等方面的大量證據(jù)[2,12]。從MERIT及以往一些研究的結(jié)果可以看出，“二甲雙胍聯(lián)合胰島素”方案能以更低劑量的胰島素降低血糖，使血糖水平更穩(wěn)，體重增加更少，且具有良好的安全性和耐受性[21,22]。

4 MERIT研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義

當(dāng)前對(duì)T2DM的治療目標(biāo)[2,5,11]，提倡HbA1c目標(biāo)個(gè)體化：對(duì)大多數(shù)非妊娠成年2型糖尿病患者，合理的HbA1c控制目標(biāo)為＜7%；更嚴(yán)格的控制目標(biāo)(如HbA1c＜6.5%，甚或盡可能接近正常)適合于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、無(wú)并發(fā)癥、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，其前提是無(wú)低血糖或其他不良反應(yīng)；相對(duì)寬松的目標(biāo)(如HbA1c＜8.0%)更適合于有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短、有顯著的微血管或大血管并發(fā)癥的患者。

對(duì)于T2DM患者藥物治療方案推薦的整體策略，中國(guó)和歐美的當(dāng)前指南[2,5,11]均指出，首先要綜合考慮降糖藥的有效性和聯(lián)合藥物之間作用機(jī)制互補(bǔ)性。同時(shí)，要優(yōu)先考慮最小化嚴(yán)重與非嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)先考慮最小化體重增加的風(fēng)險(xiǎn)；還要考慮藥物潛在的不良反應(yīng)，或者對(duì)藥物的耐受性、藥物使用的方便性、患者的依從性、偏好、病程長(zhǎng)短、預(yù)期壽命、重要的合并疾病(比如冠心病、心力衰竭、肝、腎疾病等)和血管并發(fā)癥、患者的態(tài)度和希望治療的努力程度，以及價(jià)格、資源與保障系統(tǒng)。MERIT研究在某種程度上，在諸多方面符合了上述的藥物治療策略，且治療方案基本遵循了當(dāng)前的指南推薦，將二甲雙胍保留在方案中，這是中國(guó)和歐美指南所共同提倡的理念。因此，具有相當(dāng)?shù)嘏R床一線用藥指導(dǎo)意義。一方面，二甲雙胍多年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)的積累被歐美和我國(guó)指南推薦[2,5,11,23]；另一方面，本研究再次證實(shí)其綜合獲益的優(yōu)勢(shì)，比如減少體重和體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、減少預(yù)混胰島素的用量、更少的低血糖事件，甚至更好的HbA1c達(dá)標(biāo)率[6]。

雖然，現(xiàn)有研究也證實(shí)了“基礎(chǔ)胰島素+GLP-1”、或“基礎(chǔ)胰島素+SGLT-2抑制劑”與“基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素+其他OAD”具有相似的結(jié)果[17,18]，但是GLP-1和SGLT-2抑制劑現(xiàn)在尚不是治療T2DM的首選推薦。自1995年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)、2004年歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療T2DM以來，已經(jīng)成為全球應(yīng)用最廣泛的降糖藥之一。雖然近年來有多個(gè)新型降糖藥上市，但是鑒于二甲雙胍良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)，二甲雙胍目前仍是我國(guó)和歐美權(quán)威指南推薦的首選藥物[2,5,11,12,23]。安全、有效地使用二甲雙胍并開展相關(guān)的基礎(chǔ)臨床研究仍是現(xiàn)階段的需要關(guān)注的話題。