袁友輝 唐亞榮 許 萍 許 雯

（上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 201501）

1.惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

癌性惡病質(zhì)是一個(gè)復(fù)雜的綜合征，表現(xiàn)為肌肉和脂肪組織消耗、體重減輕、食欲減退、早飽、乏力、貧血、高脂血癥、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、高代謝狀態(tài)。且可以進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體多器官功能障礙，患者這種營(yíng)養(yǎng)不良很難通過腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)糾正。目前國(guó)際共識(shí)惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：6個(gè)月內(nèi)體重下降＞5%或BMI＜20 kg/m2者出現(xiàn)體重下降＞2%，或四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符（男性＜7. 26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出現(xiàn)體重下降＞2%。中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：（1）3個(gè)月來漸進(jìn)性消瘦，體質(zhì)量較原始體質(zhì)量下降≥7.5%，或IBM指標(biāo)＜80%。（2）伴有食欲不振（食量比健康時(shí)減少1/3）、乏力。（3）生化檢查示：（1）總蛋白＜55g/L；（2）白蛋白＜35g/L；（3）前白蛋白＜250mg/L。符合（1）、（2）及（3）中任意2項(xiàng)，可診斷為癌癥惡病質(zhì)。

2.惡病質(zhì)的治療

2.1 治療惡病質(zhì)的臨床研究

西醫(yī)學(xué)治療惡病質(zhì)的方法主要有：改善厭食，調(diào)節(jié)代謝，抗炎及靶向治療等。這些方法在一定程度上減輕惡病質(zhì)的癥狀，延緩惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。

腎上腺皮質(zhì)激素 一些隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道潑尼松、甲基潑尼松龍或地塞米松能夠顯著提升患者食欲和幸福感，但不幸的是，沒有持久的改善，當(dāng)研究結(jié)束后，所有營(yíng)養(yǎng)參數(shù)又恢復(fù)到用藥前的基線水平，而死亡率或生存率沒有差別。

類固醇類激素是目前癌癥惡病質(zhì)最常用的藥物。臨床上推薦用藥有甲羥孕酮（MA）和甲地孕酮，臨床試驗(yàn)證明甲地孕酮能降低患者血清內(nèi)IL-1a、IL-1b，IL-2，IL-6，TNF-α濃度；但由于此類藥物有導(dǎo)致水腫、血栓以及抑制皮質(zhì)醇分泌等副作用，在兒童惡病質(zhì)是禁忌癥，在姑息治療的老年患者也應(yīng)該慎重使用。

胃饑餓素（ghrelin） 即腦腸肽，主要由胃黏膜分泌的一種生長(zhǎng)素釋放肽，在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)中具有重要的作用，能夠抑制與厭食有關(guān)的炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，阻斷了引起厭食癥的相關(guān)因素，能有效的改善惡病質(zhì)癥狀，不足之處在于半衰期較短，臨床應(yīng)用受限。另一種類似物阿拉莫林，半衰期更長(zhǎng)，在對(duì)它的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示該藥能夠增加癌癥惡病質(zhì)患者的體重、提高生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等，且不良反應(yīng)輕微。在治療惡病質(zhì)方面顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。

沙利度胺（Thalidomide）與10000例新生兒嚴(yán)重畸形相關(guān)的藥物沙利度胺（Thalidomide），因?yàn)槟軌蛞种企w外單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，并能使動(dòng)物體內(nèi)升高的腫瘤壞死因子恢復(fù)至正常水平，同時(shí)也阻斷了與肌肉分解有關(guān)的信號(hào)通路的上游，已被恢復(fù)使用。該藥還具有抗血管生成特性，其抗骨髓瘤的作用確定。沙利度胺耐受性良好，并能有效減輕晚期胰腺癌惡病質(zhì)患者體重和去脂體重的降低。該藥有望成為未來癌癥惡病質(zhì)治療的潛力藥物之一。

非甾體抗炎藥（NSAID） 早期的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道了吲哚美辛和布洛芬在癌癥患者惡病質(zhì)治療當(dāng)中，能夠減少靜息能量消耗和C反應(yīng)蛋白水平，增加患者體重，并延長(zhǎng)生存期，短期應(yīng)用有據(jù)可依，長(zhǎng)期應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

抗炎多不飽和脂肪酸（PU-FAs）能夠降低白介素1（IL-1）和TNF-α的水平。

蛋白酶抑制劑和NF-kB的抑制劑 泛素蛋白酶體通路在癌癥惡病質(zhì)病理過程中，對(duì)肌肉蛋白質(zhì)的分解代謝起著重要作用，很可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。泛素連接酶E3a的選擇性抑制劑精氨酸甲酯和丙氨酸甲酯，尚未得到臨床研究結(jié)果的證實(shí)。直接蛋白酶復(fù)合體抑制劑硼替佐米，治療癌癥患者惡病質(zhì)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

生長(zhǎng)激素（GH），生長(zhǎng)抑素，和生長(zhǎng)激素釋放激素GHRH（GHRP-2）生長(zhǎng)激素的促蛋白合成作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，生長(zhǎng)激素肽釋放肽能夠劑量依賴性地增加小鼠食物攝入和體重。

但每一種藥物在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中的具體作用尚不清楚。

四環(huán)類抗抑郁藥（如奧氮平、米氮平）主要用于治療抑郁癥，通過改善患者情緒來增進(jìn)食欲和維持體重，但不能增加體內(nèi)的瘦素組織。

大麻類止吐藥（D-9- 四氫大麻酚） 能夠提高食欲和情緒，但其易產(chǎn)生幻覺、抑郁等不良反應(yīng)，限制了其在癌性惡病質(zhì)方面的應(yīng)用。

筒箭毒堿抑制劑 筒箭毒堿拮抗肌肉的消耗和筒箭毒堿的關(guān)系使得其成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，有試驗(yàn)表明借助于特異性抗體，筒箭毒堿前肽或筒箭毒堿拮抗劑基因表達(dá)的手段阻斷筒箭毒堿來改善mdx小鼠的肌肉質(zhì)量和功能。提示筒箭毒堿通路可以被作為一個(gè)治療癌癥惡病質(zhì)的潛在靶點(diǎn)。

目前用于試圖扭轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的藥物有糖皮質(zhì)激素、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮、蛋白同化甾類大麻酚類、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)抑素和GHRP-2、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、抗炎藥像吲哚美辛和布洛芬等、蛋白酶抑制劑和NF-B抑制劑、沙利度胺、炎性細(xì)胞因子抑制劑、二十碳五烯酸、抗抑郁藥以及腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)等，促進(jìn)食欲的藥物。這些藥物在改善癌癥惡病質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)取得了一定的效果，但它們的作用機(jī)理未完全清楚，副作用較多，遠(yuǎn)期療效不明確，對(duì)于逆轉(zhuǎn)癌癥惡病質(zhì)病人體內(nèi)代謝、增加瘦素組織并無突破性的藥物發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)階段治療癌癥惡病質(zhì)最常用的藥物仍然是孕激素。而新的治療目標(biāo)（如神經(jīng)肽能回路，泛素-蛋白酶體途徑和NF-kB）和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（例如，沙利度胺）的出現(xiàn)為惡病質(zhì)的臨床研究開辟了新的思路。

2.2 治療惡病質(zhì)的現(xiàn)代臨床研究

中醫(yī)認(rèn)為癌癥惡病質(zhì)是一種全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病，中醫(yī)注重整體觀念、辨證論治，治療上以扶正與驅(qū)邪，調(diào)和氣血陰陽，維持人體穩(wěn)態(tài)為主。

王文萍等[1]探討保元解毒湯對(duì)癌性惡病質(zhì)模型骨骼肌萎縮的影響，用Lewis肺癌細(xì)胞株皮下接種C57BL/6小鼠，復(fù)制肺癌惡病質(zhì)小鼠模型，觀察腓腸肌肌纖維橫徑，結(jié)果保元解毒湯可增加惡病質(zhì)模型肌纖維橫徑，改善惡病質(zhì)骨骼肌萎縮。

宋娜等[2]評(píng)價(jià)調(diào)胃醒脾方改善晚期癌癥惡病質(zhì)癥狀的臨床療效，納入標(biāo)準(zhǔn)的63例患者隨機(jī)分為治療組調(diào)胃醒脾方（32例）與對(duì)照組醋酸甲地孕酮分散片（31例），在消瘦、氣短、乏力P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而納差、腹脹方面均有P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果：在改善患者癥狀癥候方面，調(diào)胃醒脾方均優(yōu)于醋酸甲地孕酮。

正氣虛弱是腫瘤產(chǎn)生的一個(gè)重要原因。腫瘤是一個(gè)局部屬實(shí)、整體屬虛的疾病。腫瘤晚期，癌毒擴(kuò)散，正氣虛損，無力抵抗，發(fā)展成為惡病質(zhì)。治病當(dāng)求其本，本在病因，扶正就必然是治療腫瘤惡病質(zhì)的一個(gè)基本原則。扶正應(yīng)注意重視補(bǔ)益脾腎在治療中的作用，以脾胃為后天之本，為氣血生化之源，脾胃健運(yùn)，五臟六腑、四肢百骸方得以滋養(yǎng)；腎為先天之本，寓元陰元陽，為生命的本源。重視補(bǔ)益脾腎，促進(jìn)各臟虛損的恢復(fù)?？商岣吣[瘤惡病質(zhì)患者近期療效，延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療惡病質(zhì)的臨床研究

王鸝等[3]觀察香砂六君湯加減聯(lián)合甲羥孕酮治療腫瘤食欲不振—惡病質(zhì)綜合征（CACS）的臨床療效。結(jié)果香砂六君湯加減聯(lián)合甲羥孕酮治療CACS，能增加患者食欲，提高卡氏評(píng)分及生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，優(yōu)于單獨(dú)孕酮甲羥孕酮組及單獨(dú)中藥組。

陳紅等[4]觀察參附注射液聯(lián)合甲羥孕酮治療腫瘤惡病質(zhì)的臨床療效。結(jié)果參附注射液治療聯(lián)合甲羥孕酮能增進(jìn)腫瘤惡病質(zhì)患者食欲，提高KPS評(píng)分，增加血紅蛋白量，改善腫瘤惡病質(zhì)患者的生活質(zhì)量，療效優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用甲羥孕酮治療。

綜上所述，癌癥惡病質(zhì)發(fā)生在不同類型癌癥的不同階段，而且可能存在不同的機(jī)制。惡病質(zhì)多方面的特性使得它的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。癌癥惡病質(zhì)治療目標(biāo)的差異表明沒有一個(gè)單一的藥物能夠治療各種惡病質(zhì)，即可能沒有能治療各種癌癥惡病質(zhì)的特效藥。聯(lián)合治療和基于患者個(gè)體要求的個(gè)體化治療是當(dāng)今的標(biāo)準(zhǔn)方案。傳統(tǒng)醫(yī)藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療癌癥惡病質(zhì)中有明確的增效減毒作用，體現(xiàn)了中西醫(yī)聯(lián)合優(yōu)于單獨(dú)中醫(yī)或西醫(yī)對(duì)癌癥惡病質(zhì)的干預(yù)。所以，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥惡病質(zhì)的臨床研究，將更深入了解癌癥惡病質(zhì)，有利于指導(dǎo)臨床治療。