姚琳 席向宇 王霞芳 沈興華 張建平 葉志堅 施美華 吳妹英 唐佩軍

結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由結核分枝桿菌感染造成的腦膜及其周圍相關組織的非化膿性炎癥，除了軟腦膜受累外，也常侵及蛛網膜和腦實質。作為臨床上最嚴重的肺外結核病變，該病多發(fā)于青壯年，發(fā)病無明顯季節(jié)性[1-2]，常繼發(fā)于全身其他系統(tǒng)的結核感染，多為結核分枝桿菌經血循環(huán)進入顱內而發(fā)病。TBM發(fā)病率僅占結核病的0.5%～1%[3-4]，但其病死率卻高達20%～50%，生存患者中20%～30%遺留永久性中樞神經系統(tǒng)后遺癥[5]。TBM早期診斷存在一定困難，且出現嚴重并發(fā)癥的幾率很高，除了發(fā)熱、乏力、納差、盜汗等一般結核中毒癥狀外，還可有癱瘓、癲癇、精神癥狀、意識障礙、認知功能障礙等表現[6-8]。筆者回顧性分析蘇州市第五人民醫(yī)院2012 年1月至2017年12月收治的77例HIV陰性TBM 患者臨床資料，探討其臨床特點及預后不良的影響因素，以提高臨床工作者對該病的認識，改善患者預后。

資料和方法

1.研究對象：收集2012年1月至2017年12月蘇州市第五人民醫(yī)院結核病科77例臨床診斷為HIV陰性TBM患者的臨床資料，其中，男46例，女31例；年齡范圍17～68歲，年齡中位數為28.0(23.0，49.0)歲；城鎮(zhèn)居民20例，農村居民57例；確診TBM 18例，可能TBM者59例；均為漢族。研究對象臨床診斷資料、病史資料、實驗室檢查結果和預后轉歸資料均完整，且HIV抗體檢測陰性。本研究通過了蘇州市第五人民醫(yī)院倫理審查委員會的審批。

2.診斷標準：符合2009年5月在南非開普敦召開的關于TBM的國際管理經驗交流會議上所制定的診斷標準[9]，即：(1)符合臨床標準，同時具備以下1項或多項：腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中查到抗酸桿菌；CSF抗酸桿菌培養(yǎng)陽性；CSF抗酸桿菌核酸檢測陽性；(2)腦或脊髓中發(fā)現結核性病理改變，同時有臨床征象和相應的CSF改變，或者尸檢呈腦膜炎改變?？赡躎BM指符合臨床標準同時具備下述情況之一，并排除其他腦膜炎：①臨床評分10分以上(無顱腦影像學)；②臨床評分12分以上(有顱腦影像學)；③CSF檢查提示葡萄糖和氯化物水平降低及蛋白水平升高或影像學評分至少2分。

3.治療方案：(1)化療方案：對于初治患者，強化期給予3H-R-E-Z(H：異煙肼、R：利福平、E：乙胺丁醇、Z：吡嗪酰胺)方案，鞏固期給予9H-R-E方案；復治患者根據既往用藥及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)而定，可選用下列藥物：異煙肼、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素(靜脈滴注3個月)，治療時間為12～18 個月。(2)輔助治療：出現下列情況：CSF壓力>200 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)；腦膜刺激征明顯；明確顱內高壓癥狀。出現上述情況之一者，予以甘露醇降壓治療。糖皮質激素治療：潑尼松片(30～40 mg/d，1 次/d，療程3個月)。(3)化驗監(jiān)測：所有患者治療期間定期復查CSF和血生化、血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質及血糖等指標。

4.臨床資料收集：(1)人口學資料：年齡、性別、居住地(城鎮(zhèn)或農村)。(2)主要癥狀：頭痛、發(fā)熱、頭暈、消瘦、嘔吐、癲癇、復視、癱瘓、精神癥狀、盜汗、意識障礙、認知功能障礙(MMSE)。(3)發(fā)病時間：出現癥狀至入院時間間隔。(4)入院時格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評分：最高15分，最低3分。正常：15分；輕度昏迷：13～14分；中度昏迷：9～12分；重度昏迷：3～8分[10]。(5)CSF檢查結果：大部分取自入院后第1次腰椎穿刺的結果，極少部分患者入院后未行CSF實驗室檢查，結果取自外院的實驗室檢查結果。結果要求取1周之內的CSF檢查結果，包括：白細胞計數、淋巴細胞比率、葡萄糖、蛋白、腺苷脫氨酶、氯化物、壓力。(6)頭顱影像學檢查(CT或MRI)：腦積液，以及除外腦積液的其他頭顱影像學病理征象。(7)并發(fā)癥：糖尿病、肺部感染。(8)結核病治療史：初治、復治。根據出院時改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分情況，將患者分為預后良好組(mRS評分：0～2分)和預后不良組(mRS評分：3～6分)。

結 果

1.臨床特征分析：77例研究對象中，初治75例(97.4%)，復治2例(2.6%)；并發(fā)肺結核63例(81.8%)，其中以血行播散性肺結核最多見(54.0%，34/63)。常見臨床癥狀為頭痛68例(88.3%)，發(fā)熱75例(97.4%)，盜汗69例(89.6%)，大部分患者并發(fā)肺部感染(63.6%，49/77)。根據GCS評分，大部分患者為中度昏迷(58.4%，45/77)。CSF檢查提示葡萄糖[1.8 (1.4,2.3) mmol/L]、氯化物[(109.37±13.68) mmol/L]升高，蛋白[1994.5(1257.5，2888.3) g/L]降低。

2.TBM預后影響因素的單因素分析：根據患者出院時mRS評分，將研究對象分為預后良好組(41例)和預后不良組(36例)。單因素分析顯示，癱瘓、精神癥狀、意識障礙、認知功能障礙、CSF蛋白含量、CSF腺苷脫氨酶含量和GCS評分在兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

3.TBM預后影響因素的多因素分析：將經單因素分析在預后良好組和預后不良組間差異有統(tǒng)計學意義的因素，包括癱瘓、精神癥狀、意識障礙、認知功能障礙、CSF蛋白、腺苷脫氨酶和GCS評分，進行l(wèi)ogistic回歸分析，結果顯示癱瘓及GCS評分低的TBM患者預后差，結果見表2。

表1 不同臨床特征在HIV陰性結核性腦膜炎預后良好患者與預后不良患者間的比較

續(xù)表1

注1 mm H2O=0.0098 kPa；a：指除外腦積液的其他頭顱影像學病理征象

表2 HIV陰性結核性腦膜炎患者預后影響因素的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究通過對77例HIV陰性TBM患者進行分析，提示發(fā)熱、盜汗、頭痛是其最常見的臨床癥狀。HIV陰性TBM主要發(fā)生于初治患者，大部分并發(fā)肺部感染，因此，對其治療時抗生素使用策略應覆蓋常見下呼吸道病原菌。研究對象中大部分并發(fā)肺結核，其中又以血行播散性肺結核最多見。研究發(fā)現，約1/3的血行播散性肺結核患者并發(fā)TBM[11-12]。因此，血行播散性肺結核患者應常規(guī)行腰椎穿刺CSF檢查及頭顱MR檢查，以鑒別是否并發(fā)TBM。

影響TBM患者預后的因素較為復雜。目前，國內對TBM預后相關影響因素的研究較少，并且研究對象主要集中于西部少數民族地區(qū)，可能與該地區(qū)經濟衛(wèi)生條件相對落后，TBM發(fā)生率相對高有關[6, 13-14]。受研究對象及方法不同的影響，研究結果差異較大。研究顯示，入院時昏迷與否、肢體癱瘓與否和CSF因素(壓力、葡萄糖含量、氯化物含量、蛋白含量)與患者預后密切相關，其中對CSF蛋白含量影響的報道最多，且爭議較大[15-17]。謝本維等[14]研究提示CSF中葡萄糖水平、CSF壓力與TBM預后密切相關，CSF壓力的升高和葡萄糖水平降低預示預后不佳。朱增紅[18]則回顧性分析了120例TBM患者的預后，提示腦積液、CSF蛋白及氯化物水平等因素對TBM患者預后影響最大。本次研究結果顯示，研究對象CSF白細胞計數均有不同程度的升高，CSF蛋白含量均升高，葡萄糖和氯化物含量均降低，與文獻報道的典型TBM患者的CSF檢查指標改變相符[19-21]。本研究結果提示，首次CSF檢查結果對TBM的診斷有較大幫助，但多因素回歸分析結果顯示，CSF檢查結果不是影響HIV陰性TBM預后的獨立危險因素，提示其對預測HIV陰性TBM預后的價值不大。GCS 評分能反映神經系統(tǒng)損傷的嚴重程度，因此可提示患者的預后[22]。在本研究中，GCS 評分低是患者預后不良的危險因素，說明GCS評分越低則預后越差。

單因素分析表明肢體癱瘓、精神癥狀、意識障礙、認知功能障礙、CSF蛋白、CSF腺苷脫氨酶和入院時GCS評分與HIV陰性TBM患者預后有相關性。進一步的多因素logistic回歸分析顯示，肢體癱瘓與否及GCS評分是影響HIV陰性TBM患者預后的危險因素，入院時有癱瘓癥狀及GCS評分低的患者預后較差。同時，由于受研究對象數量和研究方法等因素限制，本次研究結果與文獻報道的TBM患者預后與出現腦積液等頭顱影像學改變情況密切相關不一致[22]。因此，對于影響HIV陰性TBM 患者預后的相關因素，還有待進行更為深入的探討。