程耀 黃濤 陳洪德 吳桂輝

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)和新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcus neoformans meningitis，CNM)是我國(guó)常見(jiàn)的兩種慢性顱內(nèi)感染性疾病，兩者在疾病早期臨床表現(xiàn)相似，加之腦脊液中結(jié)核分枝桿菌檢出率低，誤診誤治率較高[1]。但早期抗結(jié)核或抗真菌治療是兩種疾病預(yù)后的關(guān)鍵[2]。本研究對(duì)2016年1月至2017年12月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的32例CNM患者(早期均誤診為TBM)及同期收治的171例TBM患者進(jìn)行回顧性分析，探討CNM患者與TBM患者的臨床特點(diǎn)，以提高CNM與TBM的早期鑒別診斷水平。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1. 研究對(duì)象的選擇：對(duì)2016年1月至2017年12月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的CNM患者32例(CNM組)及同期收治的TBM患者171例(TBM組)進(jìn)行回顧性分析。

2. 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CNM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：臨床有腦膜炎癥狀；腦脊液(cerbrospinal fluid，CSF)墨汁染色、阿利新藍(lán)染色、瑞氏吉姆薩染色或培養(yǎng)找到新型隱球菌。(2)TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：臨床有腦膜炎癥狀；CSF鏡檢、PCR檢測(cè)(GeneXpert MTB/RIF檢測(cè))或CSF結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性；臨床未發(fā)現(xiàn)有其他性質(zhì)腦膜炎的證據(jù)。(3)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合CNM或TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)；CNM患者均在CSF墨汁染色、阿利新藍(lán)染色、瑞氏吉姆薩染色或培養(yǎng)找到新型隱球菌前誤診為TBM。(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡<14歲；首次診斷TBM前已行抗結(jié)核或首次診斷CNM前已行抗隱球菌治療；臨床資料缺失。

二、方法

CSF標(biāo)本均為患者入院后24 h內(nèi)采集；患者頭顱CT檢查均以入我院后首次頭顱CT檢查為準(zhǔn)。收集兩組患者的一般資料(年齡、性別、病程、生活區(qū)域、是否并發(fā)免疫功能低下)、臨床癥狀(頭痛、發(fā)熱、嘔吐、呼吸道癥狀、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征及病理征)、CSF實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(CSF壓力、細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、蛋白、葡萄糖)、頭顱CT檢查(正常、腦水腫、腦積液、腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣改變、多發(fā)軟化灶)情況，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料的比較

CNM組32例患者中，男18例，女14例；年齡14～47歲，平均年齡(28.71±11.29)歲；4例并發(fā)HIV感染，4例并發(fā)糖尿病，2例長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，1例腎臟移植術(shù)后長(zhǎng)期口服免疫抑制劑，其余21例既往身體健康。TBM組171例患者中，男91例，女80例；年齡15～77歲，平均年齡(39.23±21.77)歲； 11例并發(fā)HIV感染，7例并發(fā)糖尿病，13例長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，其余140例既往身體健康。

CNM組患者的年齡明顯低于TBM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CNM組患者來(lái)自農(nóng)村及免疫功能低下的比例均明顯高于TBM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見(jiàn)表1。

二、兩組患者臨床癥狀的比較

TBM組患者呼吸道癥狀及抽搐癥狀的比率均明顯高于CNM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；而其他癥狀兩組患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表2。

三、兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

CNM組患者的CSF壓力高于TBM組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CNM組患者CSF細(xì)胞數(shù)、蛋白、葡萄糖含量均低于TBM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。在淋巴細(xì)胞百分比中，兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者CSF細(xì)胞均以淋巴細(xì)胞為主。見(jiàn)表3。

四、兩組患者頭顱CT檢查結(jié)果的比較

CNM組患者腦水腫改變的比率高于TBM組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在腦實(shí)質(zhì)改變中，腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣改變及多發(fā)軟化灶的比率，TBM組患者均高于CNM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見(jiàn)表4。

表1 兩組患者一般資料的比較

注a：包括HIV感染、尿糖病、器官移植、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的患者

表2 兩組患者臨床癥狀的比較[例(發(fā)生率，%)]

表3 兩組患者CSF實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

注1 mm H2O=0.098 kPa

表4 兩組患者頭顱CT檢查結(jié)果的比較[例(發(fā)生率，%)]

注a：采用連續(xù)校正的卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較

討 論

臨床上CNM與TBM鑒別診斷較為困難，由于我國(guó)TBM發(fā)病率高于CNM[5-6]，多數(shù)CNM患者因臨床表現(xiàn)不典型而被診斷為TBM，行抗結(jié)核治療從而延誤治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。本研究回顧性分析CNM患者及同期TBM患者的一般資料、臨床癥狀、CSF實(shí)驗(yàn)室檢查及頭顱CT檢查結(jié)果，對(duì)CNM與TBM鑒別診斷臨床要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和分析。

一、CNM患者和TBM患者臨床特點(diǎn)的對(duì)比

在人群分布中，CNM組患者農(nóng)村人口感染比率較高，TBM組患者以城市人口為主，考慮可能的原因?yàn)椋?1)新型隱球菌分布廣泛，與禽類、土壤、植物等農(nóng)村環(huán)境有關(guān)，但目前未見(jiàn)人傳播人的現(xiàn)象[7]；(2)結(jié)核分枝桿菌感染方式通常是通過(guò)呼吸道人與人之間傳染的外源性感染，同時(shí)隨著我國(guó)城鎮(zhèn)化的快速發(fā)展，城市人口明顯增多，但此次回顧性分析樣本量小，對(duì)于人群分布鑒別意義不大。近年來(lái)器官移植患者數(shù)量增加、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用、HIV感染者例數(shù)的增多，CNM發(fā)病率明顯上升[8]，本研究中免疫功能低下的人群，CNM的發(fā)病率明顯高于TBM的發(fā)病率，這部分人群應(yīng)該作為臨床上有癥狀CNM患者的重點(diǎn)篩查對(duì)象。

在臨床癥狀的比較中，CNM與TBM患者頭痛、發(fā)熱、嘔吐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征、病理征陽(yáng)性等臨床癥狀的表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在呼吸道癥狀中，TBM組患者的發(fā)生率(94.74%)明顯高于CNM組患者(34.38%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮由于新型隱球菌雖然也能侵犯肺部，但結(jié)核分枝桿菌感染肺部更為常見(jiàn)，僅導(dǎo)致顱內(nèi)感染而非肺部感染的患者較為少見(jiàn)[9]。TBM組患者抽搐癥狀發(fā)生率(35.09%)明顯高于CNM組患者(15.62%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與孔忠順等[10]和謝藝紅等[11]的報(bào)道相近，可能與TBM多發(fā)腦實(shí)質(zhì)改變有關(guān)。

CSF實(shí)驗(yàn)室檢查的對(duì)比中，CNM組患者的CSF壓力明顯高于TBM組患者，TBM組患者CSF壓力大多數(shù)集中在300 mm H2O以下，與李嶠等[12]報(bào)道相似。而對(duì)于CSF細(xì)胞數(shù)的比較，CNM組患者CSF細(xì)胞數(shù)集中在100×106/L以下，TBM組患者CSF細(xì)胞數(shù)多集中在100×106/L以上。CNM組患者的CSF蛋白含量和葡萄糖含量均低于TBM組患者。由此可見(jiàn)，CSF實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)CNM和TBM的鑒別診斷具有重要意義。

在頭顱CT檢查的比較中，兩組患者均有近50%的患者檢查正常。CNM組患者有近50%早期有腦水腫改變，明顯高于TBM組患者，可能與新型隱球菌較結(jié)核分枝桿菌代謝更為旺盛有關(guān)[13]。TBM組患者腦實(shí)質(zhì)改變(腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣改變、多發(fā)軟化灶)的比率明顯高于CNM組患者，李國(guó)勤等[14]報(bào)道，頭顱CT檢查對(duì)于腦實(shí)質(zhì)改變?cè)\斷的特異度及敏感度較低，張春艷等[15]認(rèn)為TBM患者頭顱MRI腦實(shí)質(zhì)低密度灶、結(jié)節(jié)樣改變較多見(jiàn)，如能發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膿腫及結(jié)核瘤更有利于診斷。

二、CNM與TBM的診斷和鑒別診斷

對(duì)于CNM及TBM的診斷與鑒別診斷，筆者進(jìn)行總結(jié)后，認(rèn)為應(yīng)該采取以下措施：(1)詳細(xì)詢問(wèn)患者流行病史，由于新型隱球菌為條件致病菌，因此對(duì)于有長(zhǎng)期接觸土壤、家禽及植物環(huán)境，存在器官移植、長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及并發(fā)HIV感染的患者，需提高CNM感染的警惕，而有活動(dòng)性肺結(jié)核及活動(dòng)性肺結(jié)核接觸史者，應(yīng)重點(diǎn)考慮TBM。(2)在臨床癥狀中，兩者顱內(nèi)感染早期癥狀相似，不能有效鑒別，但TBM患者呼吸道癥狀的發(fā)生率高(TBM組患者為94.74%，CNM組患者為34.38%)、抽搐發(fā)生率也明顯高于CNM組患者(TBM組患者為35.09%，CNM組患者為15.62%)，因此并發(fā)明顯呼吸道癥狀、抽搐，尤其并發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核，需考慮TBM[16]。(3)在早期CNM及TBM患者的CSF改變中，王昱俊[17]報(bào)道，CNM組與TBM組患者比較，前者CSF壓力大于300 mm H2O的發(fā)生率更高，但細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白含量均低于TBM組患者。根據(jù)本研究的結(jié)果，CSF壓力低于300 mm H2O，細(xì)胞數(shù)集中在100×106/L以上，蛋白含量大于1000 mg/L的患者，需高度懷疑TBM的可能。雖然早期、常規(guī)對(duì)TBM、CNM的CFS病原菌檢查陽(yáng)性率不高[18-20]，但是可以通過(guò)反復(fù)CSF-PCR檢測(cè)(GeneXpert MTB/RIF檢測(cè))或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、墨汁染色、阿利新藍(lán)染色、瑞氏吉姆薩染色或培養(yǎng)來(lái)提高陽(yáng)性率對(duì)患者進(jìn)行確認(rèn)。(4)在頭顱CT征象中，據(jù)本次回顧性分析，存在腦水腫、腦多發(fā)結(jié)節(jié)及軟化灶，更應(yīng)懷疑TBM；但相關(guān)報(bào)道提示，頭顱MRI對(duì)TBM腦實(shí)質(zhì)改變?cè)\斷的特異度及敏感度較高，尤其腦膜強(qiáng)化、腦梗死、結(jié)核瘤、腦室擴(kuò)張等征象具有特征性改變[21-22]，故有條件的醫(yī)院更應(yīng)該首先選用頭顱MRI檢查，頭顱CT檢查依然可作為備選方案。

總之，對(duì)于CNM和TBM患者的診斷及鑒別診斷，應(yīng)從患者是否并發(fā)有免疫功能低下等基礎(chǔ)疾病及接觸史，臨床表現(xiàn)上有無(wú)明顯呼吸道癥狀及抽搐，結(jié)合CSF壓力、細(xì)胞數(shù)、蛋白、葡萄糖含量及頭顱CT等檢查進(jìn)行綜合分析，避免延誤病情。

志謝成都市結(jié)核病防治辦公室臨床流行病學(xué)醫(yī)師謝賀對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析給予了指導(dǎo)與幫助！