李雪蓮 李潔 陳紅梅 劉榮梅 馬麗萍 張立群 高孟秋

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM) 是常見的肺外結(jié)核之一，其病死率可達(dá)26.8%[1]，是結(jié)核病最嚴(yán)重的形式。TBM早期癥狀和體征均不典型，很難與其他原因所致的腦膜炎相鑒別，而一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如昏迷、癲癇發(fā)作、顱內(nèi)壓升高等，則預(yù)后極差[2]。TBM可并發(fā)顱神經(jīng)損傷，但相關(guān)報(bào)道較少，臨床診治存在一定困難。本研究通過(guò)回顧性分析72例TBM并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者的臨床資料，探討其臨床特征和預(yù)后，以及影響因素等情況，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和了解，為臨床診治提供參考。

資料和方法

1.一般資料：收集2014年6月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院收治的486例經(jīng)臨床診斷性治療確診為TBM的患者資料，其中414例(85.2%)為未出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷的患者(無(wú)顱神經(jīng)損傷組)；72例(14.8%)為并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者(有顱神經(jīng)損傷組)，排除抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)的因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷患者。分析兩組患者性別、年齡、患病時(shí)間(出現(xiàn)癥狀至患者住院的時(shí)間)、臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結(jié)果、誤診情況、并發(fā)顱外結(jié)核，以及顱神經(jīng)損傷患者顱神經(jīng)損傷的部位、影像學(xué)資料、影響因素和治療轉(zhuǎn)歸等情況。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年發(fā)表的TBM診斷專家共識(shí)[3]，根據(jù)臨床表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)、腦脊液檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、顱腦影像學(xué)所見標(biāo)準(zhǔn)、其他部位結(jié)核病證據(jù)進(jìn)行診斷評(píng)分，依據(jù)分值將486例患者判定為確診的TBM、很可能的TBM和可能的TBM。最終經(jīng)臨床診斷性治療效果進(jìn)行確診。(2)顱神經(jīng)損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《神經(jīng)病學(xué)》第六版[4]進(jìn)行診斷。(3)TBM分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國(guó)際通用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的修訂版[5]，視TBM嚴(yán)重程度將其分為3個(gè)級(jí)別：Ⅰ級(jí)為清醒且沒有局灶性神經(jīng)功能缺陷；Ⅱ級(jí)為格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評(píng)分[6]達(dá)到11～15分，且伴有局灶性神經(jīng)功能缺陷；Ⅲ級(jí)為GCS評(píng)分≤10分，伴或不伴局灶性神經(jīng)功能缺陷。

結(jié) 果

1.一般情況：72例有顱神經(jīng)損傷患者中，57例為初治患者，入院前均未采用抗結(jié)核藥物治療；15例為復(fù)治患者，其顱神經(jīng)損傷出現(xiàn)的時(shí)間早于采用抗結(jié)核藥物治療的時(shí)間。與414例無(wú)顱神經(jīng)損傷組患者一般情況的比較結(jié)果顯示，有顱神經(jīng)損傷組的患者在發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、意識(shí)障礙均高于無(wú)顱神經(jīng)損傷組(P值均<0.05)，見表1；病情嚴(yán)重程度分級(jí)為Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)的兩組患者在年齡及性別上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而分級(jí)為Ⅱ級(jí)的兩組患者年齡無(wú)明顯差異，而性別差異在兩組中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。logistic分析顯示，TBM患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)因素為有頭痛癥狀、有意識(shí)障礙(P值均<0.05)，見表3，4。

2.腦脊液檢測(cè)結(jié)果比較：72例有顱神經(jīng)損傷患者腦脊液中的白細(xì)胞、腺苷脫氨酶(ADA)、糖、氯化物、總蛋白含量與無(wú)顱神經(jīng)損傷患者間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見表5。

3.誤診情況：有顱神經(jīng)損傷組與無(wú)顱神經(jīng)損傷組患者分別有28例(38.9%，28/72)和110例(26.6%，110/414)在入院前被誤診，前者誤診率明顯高于后者(χ2=5.201，P=0.023)。前者主要誤診疾病除表6內(nèi)疾病外，還有早孕反應(yīng)、貧血及頸椎病各1例；后者主要誤診疾病除表6內(nèi)疾病外，還有顱內(nèi)占位2例、結(jié)締組織病5例、腰椎間盤突出4例，以及盆腔炎、筋膜炎、神經(jīng)性頭痛、精神疾病、心衰各1例。

表1 不同臨床特征在兩組患者中的分布情況

表2 兩組患者TBM分級(jí)與年齡、性別的關(guān)系

表3 TBM患者并發(fā)顱神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)因素賦值表

表4 TBM患者并發(fā)顱神經(jīng)損傷危險(xiǎn)因素的logistic分析

表5 腦脊液檢測(cè)指標(biāo)在兩組患者中的比較情況

注表中數(shù)值均為非正態(tài)分布，故以“M(Q1，Q3)”表示，采用秩和檢驗(yàn)(U值)；ADA：腺苷脫氨酶

表6 主要誤診疾病在兩組患者中的分布情況

注括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“誤診率(%)”

4.顱外結(jié)核感染情況：72例并發(fā)顱神經(jīng)損傷的患者中，同時(shí)并發(fā)肺結(jié)核者61例，其中26例為血行播散性肺結(jié)核；并發(fā)肺外結(jié)核者26例，其中5例(19.2%，5/26)患者同時(shí)并發(fā)2個(gè)或3個(gè)部位肺外結(jié)核灶，分別為結(jié)核性胸膜炎+結(jié)核性盆腔炎+膝關(guān)節(jié)結(jié)核1例，結(jié)核性胸膜炎+縱隔淋巴結(jié)結(jié)核1例，結(jié)核性胸膜炎+胸椎結(jié)核1例，脊膜結(jié)核+腋窩淋巴結(jié)結(jié)核1例，胸椎結(jié)核+頸部淋巴結(jié)結(jié)核1例。與414例無(wú)顱神經(jīng)損傷患者的比較情況見表7。

表7 并發(fā)顱外結(jié)核在兩組患者中的分布情況

注括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

5.顱神經(jīng)損傷情況：72例有顱神經(jīng)損傷患者中，并發(fā)視神經(jīng)(視物模糊、視力下降、復(fù)視視力下降)、動(dòng)眼神經(jīng)(復(fù)視、眼瞼下垂)、外展神經(jīng)(眼球外展受限、復(fù)視)、蝸神經(jīng)損傷(耳鳴、聽力下降)的例數(shù)分別為38例(52.8%)、41例(56.9%)、3例(4.2%)和10例(13.9%)，其中16例(22.2%)患者同時(shí)出現(xiàn)兩組顱神經(jīng)受累(動(dòng)眼神經(jīng)+視神經(jīng)10例、視神經(jīng)+蝸神經(jīng)5例、視神經(jīng)+外展神經(jīng)1例)，3例(4.2%)患者同時(shí)有三組顱神經(jīng)受累(動(dòng)眼神經(jīng)+視神經(jīng)+外展神經(jīng))。出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷癥狀的時(shí)間[M(Q1，Q3)]為30.0(20.0,60.0)d。

6.影像學(xué)檢查情況：72例有顱神經(jīng)損傷患者中，有66例入院后行頭顱MR增強(qiáng)檢查，其中9例(13.6%)患者顱內(nèi)未見明顯異常，MR掃描異常發(fā)現(xiàn)率為86.4%(57/66)。其中21例(36.8%)患者顱內(nèi)存在多發(fā)結(jié)核病灶，病灶分布廣泛，呈散在分布或簇集狀排列，部分呈環(huán)形強(qiáng)化影；15例(26.3%)患者增強(qiáng)后腦膜強(qiáng)化，其中外側(cè)裂池腦膜強(qiáng)化11例(19.3%)、鞍上池腦膜強(qiáng)化9例(15.8%)、環(huán)池腦膜強(qiáng)化6例(10.5%)，基底池腦膜強(qiáng)化4例(7.0%)；15例(26.3%)患者同時(shí)存在顱內(nèi)結(jié)核病灶及腦膜增厚；6例(10.5%)患者為腦白質(zhì)改變、蛛網(wǎng)膜囊腫、腔隙性梗塞等非特異性改變。僅有2例(3.5%)患者可見視神經(jīng)增粗并強(qiáng)化，6例(10.5%)患者存在腦積液。

7.治療和預(yù)后情況：72例并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者均給予抗結(jié)核藥物治療，方案為異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)；49例(68.1%，49/72)患者因上述一線抗結(jié)核藥物無(wú)法組成合理的治療方案而加用莫西沙星(Mfx)或左氧氟沙星(Lfx)。64例(88.9%)患者因腦脊液細(xì)胞數(shù)和總蛋白含量較高同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用鞘內(nèi)注射異煙肼100 mg+地塞米松5 mg(每周1～3次)，59例(81.9%，59/72)同時(shí)給予口服糖皮質(zhì)激素治療(醋酸潑尼松1 mg·kg-1·d-1)，在住院期間經(jīng)抗結(jié)核藥物治療2個(gè)月后隨訪，69例(95.8%)患者顱神經(jīng)損傷完全恢復(fù)，無(wú)明顯后遺癥；僅2例(2.8%)病情分級(jí)均為Ⅲ級(jí)的患者遺留有后遺癥，分別為動(dòng)眼神經(jīng)和視神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為復(fù)視及視力下降；1例(1.4%)患者因病情嚴(yán)重死亡，低于顱神經(jīng)損傷組患者(2.4%，10/414)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.292，P=0.589)。

討 論

TBM是結(jié)核病中最嚴(yán)重的類型之一，其病死率較高，且有20%～30%遺留有持久性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[7]。結(jié)核分枝桿菌在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可引發(fā)一系列病理變化，包括炎性滲出、肉芽腫性病變形成、閉塞性血管炎，滲出物沉積于蛛網(wǎng)膜下腔以及肉芽腫性病變形成的結(jié)核瘤或膿腫可通過(guò)直接壓迫顱神經(jīng)使其受損，也可通過(guò)阻斷腦脊液循環(huán)而導(dǎo)致腦積液，進(jìn)一步加重顱神經(jīng)損傷。有研究顯示，TBM出現(xiàn)腦動(dòng)脈炎的比率為77%[8]，而血管異常改變的患者會(huì)有61.8%出現(xiàn)腦梗塞及腦積液[9]，提示TBM患者極易發(fā)生顱神經(jīng)損傷。

Sharma等[10]報(bào)道，TBM并發(fā)顱神經(jīng)損傷的發(fā)生率為38%，外展神經(jīng)是最常受累的顱神經(jīng)(32.3%)，10%的患者有2組或2組以上顱神經(jīng)受累，提示顱神經(jīng)損傷在TBM患者中并不少見；而本研究顯示，TBM并發(fā)顱神經(jīng)損傷的發(fā)生率(14.8%)低于Sharma等的報(bào)道，其中動(dòng)眼神經(jīng)(56.9%)和視神經(jīng)(52.8%)受影響最多，而外展神經(jīng)僅為(4.2%)，26.4%的患者有兩組及兩組以上顱神經(jīng)受累，也不同于Sharma等的報(bào)道，可能與本研究為回顧性研究，患者納入可能存在信息記錄不全面的情況有關(guān)，也可能與部分患者就診前已于外院進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，導(dǎo)致患者入院時(shí)顱神經(jīng)損傷已有好轉(zhuǎn)，存在漏診。

本研究顯示，TBM并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者的誤診率明顯高于無(wú)顱神經(jīng)損傷者(P=0.023)，可能與疾病早期臨床癥狀、體征均不典型有關(guān)。主要誤診疾病包括上呼吸道或肺部感染、其他原因所致腦膜炎、腦血管疾病、胃腸道疾病等，且腦血管疾病和胃腸道疾病的誤診率高于無(wú)顱神經(jīng)損傷者，可能與前者更容易出現(xiàn)頭痛以及惡心嘔吐的癥狀有關(guān)。提示如不能及時(shí)確診TBM，則病情進(jìn)展，極易造成顱神經(jīng)損傷，出現(xiàn)意識(shí)障礙的風(fēng)險(xiǎn)也增高，影響患者的預(yù)后。因此，快速、早期、準(zhǔn)確的診斷和治療才是改善TBM患者預(yù)后的重要因素。但目前腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性率低，影像學(xué)檢查缺乏特異性，免疫學(xué)檢查又因無(wú)法區(qū)分活動(dòng)性感染和潛伏感染而不能作為結(jié)核感染的直接證據(jù)，高敏感度和特異度的TBM診斷方法成為亟需解決的重要問題。

針對(duì)患者的臨床表現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)，TBM是否并發(fā)顱神經(jīng)損傷與TBM患者的年齡、性別、患病時(shí)間、職業(yè)、嚴(yán)重程度、最初臨床診斷等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但有顱神經(jīng)損傷組患者在發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、意識(shí)障礙、誤診率均高于無(wú)顱神經(jīng)損傷組(P值均<0.05)，經(jīng)logistic分析顯示，TBM患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)因素為有頭痛癥狀、有意識(shí)障礙，這與林仕忠等[11]的研究相似。發(fā)熱為并發(fā)顱神經(jīng)損傷的患者最常見的癥狀，雖與顱神經(jīng)損傷的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)系，但也提示對(duì)伴有發(fā)熱癥狀的顱神經(jīng)損傷患者應(yīng)考慮到TBM的可能，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查以明確診斷。

還有研究表明，顱神經(jīng)損傷與顱內(nèi)病變程度密切相關(guān)[比值比(AOR)=1.980，95%CI：1.161～3.376]，對(duì)TBM的診斷具有積極的預(yù)測(cè)作用，是區(qū)分TBM和細(xì)菌性腦膜炎的最重要的神經(jīng)預(yù)測(cè)因子[12]；Sher等[13]的研究表明，TBM分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者顱神經(jīng)損傷的發(fā)生率(75%)高于Ⅱ級(jí)(43%)和Ⅰ級(jí)(24%)患者。Pehlivanoglu等[14]的研究也顯示，入院時(shí)即顱神經(jīng)損傷明顯的患者，其神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥更為常見。而本研究中，Ⅲ級(jí)患者顱神經(jīng)損傷的發(fā)生率(16.0%，19/119)與Ⅱ級(jí)(12.8%，17/133)和Ⅰ級(jí)(15.4%，36/234)患者相比基本相似，這可能是由于就診于我院的患者多為外院診斷不明而轉(zhuǎn)入，而顱神經(jīng)損傷可發(fā)生在TBM 病程中的任何時(shí)間，因而患者可能在病情較輕時(shí)即已得到明確的診斷和及時(shí)的治療，而顱神經(jīng)損傷在TBM 患者中的發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間尚需進(jìn)行更大規(guī)模的研究以確定。

TBM患者M(jìn)R檢查多以顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)病灶為最常見的表現(xiàn)，還可累及軟腦膜、蛛網(wǎng)膜、硬腦膜，病變以集中分布或局限于部分腦池、腦溝內(nèi)為主，常見的頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為腦積液和基底腦膜增強(qiáng)，且59.5%～90.3%的TBM 患者存在腦積液[10,15]，腦積液的存在與療效不佳密切相關(guān)[16]。本研究顯示，66例行MR檢查的TBM并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者，MR增強(qiáng)掃描的異常發(fā)現(xiàn)率為86.4%，提示疑診為TBM的患者應(yīng)常規(guī)行MR增強(qiáng)掃描，對(duì)其診斷有重要參考意義；MR異常表現(xiàn)多見顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)病灶(36.8%)，與何約明等[17]的報(bào)道相似。頭顱MR增強(qiáng)掃描還可發(fā)現(xiàn)顱神經(jīng)損傷相應(yīng)的顱神經(jīng)炎表現(xiàn)，如視神經(jīng)受累，主要表現(xiàn)為視交叉邊緣模糊或與病變界限欠清晰，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化[18]，對(duì)療效觀察和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。但本組并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者中頭顱MR掃描時(shí)腦積液及視神經(jīng)炎表現(xiàn)的發(fā)生率并不高，僅2例發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)增粗并強(qiáng)化、6例腦積液。一方面可能與患者的頭顱MR檢查在疾病初期進(jìn)行，而隨著疾病進(jìn)展，腦膜逐漸增厚，腦積液才會(huì)逐漸加重而顯現(xiàn)出來(lái)有關(guān)；還可能與本研究為回顧性分析，部分患者在初期診斷時(shí)并未關(guān)注顱神經(jīng)損傷的情況而存在漏診。本研究未對(duì)無(wú)顱神經(jīng)損傷的TBM患者顱腦MRI表現(xiàn)進(jìn)行比較分析，留待在以后的研究中做進(jìn)一步探討。

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、降低血管通透性、減輕腦水腫等作用。在過(guò)去的數(shù)十年中，國(guó)內(nèi)外許多研究探討了糖皮質(zhì)激素在輔助治療TBM中的作用，發(fā)現(xiàn)在抗結(jié)核治療過(guò)程中使用糖皮質(zhì)激素雖然可以降低TBM患者的死亡率，但并不能減輕TBM所引起的神經(jīng)損傷，如聽力喪失等[19-21]。本組并發(fā)顱神經(jīng)損傷患者在2個(gè)月隨訪時(shí)69例患者的顱神經(jīng)損傷基本恢復(fù)，其中59例(81.9%)患者在抗結(jié)核藥物治療的過(guò)程中應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素，但仍有2例患者遺留有后遺癥。提示顱神經(jīng)損傷雖為可逆性改變，糖皮質(zhì)激素的抗炎、減輕水腫等作用也能夠在顱神經(jīng)損傷的恢復(fù)中起到一定的作用，但其作用的大小及相關(guān)機(jī)制尚不完全明確，需進(jìn)行更大規(guī)模的研究以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，TBM患者并發(fā)顱神經(jīng)損傷并不少見，但誤診率較高，如不能及時(shí)診斷及治療則易出現(xiàn)意識(shí)障礙等危急情況，有效的抗結(jié)核藥物治療可使大多數(shù)顱神經(jīng)損傷患者得到恢復(fù)。因此，探索敏感度更高、更快速的檢測(cè)方法對(duì)TBM的診斷非常重要，臨床醫(yī)生也應(yīng)重視TBM患者中并發(fā)顱神經(jīng)損傷的發(fā)生，以減少后遺癥的發(fā)生。