吳桂輝 黃濤 程耀 黃曉秋 傅小燕 馬瑤 李鵬 何畏

結(jié)核病是艾滋病(AIDS)患者常見的機(jī)會性感染。由于AIDS患者免疫力低下，結(jié)核分枝桿菌感染易播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)或其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染。有證據(jù)表明，HIV感染者并發(fā)TBM的風(fēng)險更大，特別是在免疫抑制晚期，死亡率高達(dá)67%，而未感染HIV者的死亡率為25%[1]。AIDS并發(fā)TBM者臨床及影像學(xué)表現(xiàn)較復(fù)雜，腦脊液改變通常不典型，易與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相混淆，早期診斷困難，且患者病死率和致殘率較高[2-3]。筆者對比分析TBM并發(fā)與未并發(fā)HIV感染者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸，以提高對該病的認(rèn)識，改善患者預(yù)后。

對象和方法

1.研究對象：選取2017年1月1日至12月31日于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心診斷為TBM的259例患者作為研究對象。研究對象中排除12例并發(fā)精神病、嚴(yán)重器官損傷者；58例并發(fā)顱內(nèi)其他細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等感染者，以及41例資料不全者，最終納入148例。其中，將52例并發(fā)HIV感染者作為觀察組，將96例未并發(fā)HIV感染者作為對照組。觀察組平均年齡(36.03±13.38)歲；男40例(76.9%)，女12例(23.1%)；有7例通過靜脈注射毒品感染HIV，1例通過母嬰垂直傳播，39例通過性傳播，5例否認(rèn)任何途徑。對照組平均年齡(35.02±10.29)歲；男71例(74.0%)，女25例(26.0%)。兩組患者的年齡和性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.51，P=0.610；χ2=0.16，P=0.690)。

2.資料收集：收集148例TBM患者的人口學(xué)特征、發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、是否并發(fā)肺結(jié)核及肺外結(jié)核、腦脊液檢查指標(biāo)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、頭顱影像學(xué)(CT或MRI)表現(xiàn)、入院時是否進(jìn)行抗結(jié)核治療及臨床轉(zhuǎn)歸等資料。并發(fā)HIV感染者另收集CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)基線值、入院時是否進(jìn)行抗病毒治療(ART)、HIV-RNA高精度定量值等資料。所有患者血液及腦脊液的化驗結(jié)果均采用入院后首次檢查結(jié)果；部分患者入院后未行腰椎穿刺，采用院外近期檢查結(jié)果。頭顱CT或MRI檢查采用入院后首次檢查的結(jié)果。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)TBM診斷：參考文獻(xiàn)[4]，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結(jié)果、頭顱影像學(xué)及其他部位結(jié)核的證據(jù)進(jìn)行評分確定：①確診TBM：符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時腦脊液檢測出抗酸桿菌或腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)或核酸檢測陽性；②很可能TBM：符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時臨床評分≥10 分(無神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn))或臨床評分≥12 分(伴神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn))，且腦脊液檢查評分或神經(jīng)影像學(xué)評分≥2分，并排除其他類型腦膜炎；③可能TBM：符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時臨床評分為6～9分(無神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn))或臨床評分為9～11分(伴有神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn))，而未行腰椎穿刺腦脊液檢查或神經(jīng)影像學(xué)檢查者不得確定診斷；④非TBM：不符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行抗結(jié)核治療，排除TBM的其他確定性診斷。(2)所有HIV感染患者的診斷符合《艾滋病診療指南第三版(2015版)》標(biāo)準(zhǔn)[5]。(3)營養(yǎng)不良診斷參照營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具(NRS2002)中營養(yǎng)受損部分評分≥3分評定營養(yǎng)不良。(4)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①好轉(zhuǎn)：患者臨床癥狀消失或好轉(zhuǎn)，腦脊液及頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果改善；②惡化：患者臨床癥狀加重，腦脊液及頭顱影像學(xué)改變較入院時加重；③死亡。

結(jié) 果

1.臨床特征：觀察組和對照組發(fā)熱和頭痛發(fā)生率均較高，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者意識改變、腦膜刺激征，以及四肢肌力、肌張力改變的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組營養(yǎng)不良和貧血(男性血紅蛋白<130 g/L，女性血紅蛋白<120 g/L)的發(fā)生率高于對照組，惡心、嘔吐的發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯低于對照組。觀察組血行播散性肺結(jié)核的并發(fā)率明顯低于對照組，而其他肺外結(jié)核的并發(fā)率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表1。

2.腦脊液檢測：觀察組腦脊液壓力、腦脊液白細(xì)胞總數(shù)及腦脊液蛋白含量低于對照組，而腦脊液葡萄糖和氯化物含量高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在腦脊液細(xì)菌學(xué)檢測方面，148例患者腦脊液抗酸桿菌涂片檢測均為陰性。觀察組中有13例(25.0%)患者腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測陽性，9例(17.3%)腦脊液分枝桿菌培養(yǎng)陽性，其中有3例(5.8%)患者兩種檢測均為陽性；對照組中有33例(34.4%)患者腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測陽性，21例(21.9%)腦脊液分枝桿菌培養(yǎng)陽性，其中有12例(12.5%)患者兩種檢測均為陽性；兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表2。

3.頭顱影像學(xué)特征：以患者入院時首次頭顱MRI或CT檢查為基準(zhǔn)，觀察組頭顱影像學(xué)腦實質(zhì)正常、腦組織梗死灶的發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者腦組織水腫、腦實質(zhì)結(jié)節(jié)、腦膜增厚發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表3。

表1 不同臨床特征在觀察組和對照組發(fā)生情況的比較

表2 各項腦脊液檢查指標(biāo)檢測結(jié)果在觀察組和對照組的對比

注1 mm H2O=0.0098 kPa

表3 不同頭顱影像學(xué)特征在觀察組和對照組發(fā)生情況的比較

4.臨床轉(zhuǎn)歸：觀察組中好轉(zhuǎn)20例(38.5%)，惡化及死亡共32例(61.5%)；對照組中好轉(zhuǎn)62例(64.6%)，惡化及死亡共34例(35.4%)；兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.32，P=0.023)。

5.患者預(yù)后影響因素分析：分析觀察組病情好轉(zhuǎn)者、惡化和死亡者相關(guān)指標(biāo)的差異，以患者入院時情況及首次檢查結(jié)果為基準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)惡化和死亡者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血紅蛋白水平、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)，以及高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)及抗結(jié)核藥物規(guī)范治療比率均明顯低于病情好轉(zhuǎn)者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。進(jìn)一步的logistic回歸分析顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<50 個/μl是導(dǎo)致患者病情加重的危險因素；規(guī)范行抗結(jié)核治療及抗病毒治療是患者病情狀況的保護(hù)因素(表5)。

討 論

近年來，TBM在AIDS患者中的發(fā)病率逐漸升高，大約為10%；而非AIDS相關(guān)的TBM發(fā)病率為2%～5%[6]。HIV感染并發(fā)TBM的臨床特征及頭顱影像學(xué)表現(xiàn)不典型，好轉(zhuǎn)率低，死亡率高。如何改善患者預(yù)后及提高患者生存率，值得我們關(guān)注。

表4 HIV感染并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者各類臨床特征與不同轉(zhuǎn)歸的單因素分析

表5 HIV感染并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者預(yù)后影響因素的logistic回歸分析

本次研究結(jié)果顯示，HIV感染并發(fā)TBM者與單純TBM患者臨床表現(xiàn)均以發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識改變?yōu)橹?，部分患者也會出現(xiàn)視物模糊、聽力下降及肢體麻木等表現(xiàn)，同時兩組患者在神經(jīng)系統(tǒng)體征上差異也不大，所以單從臨床癥狀及體征上識別HIV感染并發(fā)TBM不易。本研究數(shù)據(jù)提示，HIV感染并發(fā)TBM患者較TBM患者易出現(xiàn)體質(zhì)量下降、貧血及并發(fā)其他肺外結(jié)核，從發(fā)病到入院的時間較短，病情進(jìn)展較迅速。但HIV感染并發(fā)TBM者血行播散性肺結(jié)核的并發(fā)率較HIV陰性的TBM患者稍低。因未并發(fā)HIV感染的TBM，結(jié)核分枝桿菌通過血液循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病，據(jù)文獻(xiàn)報道，約有41.3%的TBM患者并發(fā)血行播散性肺結(jié)核[7]。而當(dāng)機(jī)體并發(fā)HIV感染后，病毒攻擊機(jī)體CD4+T淋巴細(xì)胞，降低巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核分枝桿菌的能力，導(dǎo)致大量結(jié)核分枝桿菌繁殖播散，結(jié)核分枝桿菌可以直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致腦膜炎，因機(jī)體免疫力重度低下，肺部很難形成結(jié)核性結(jié)節(jié)和肉芽腫，胸部影像學(xué)檢查可無異常發(fā)現(xiàn)，同時也更易發(fā)生肺外結(jié)核[8]。

比較腦脊液檢測結(jié)果顯示，HIV感染并發(fā)TBM者腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、腦脊液白細(xì)胞總數(shù)較HIV陰性TBM者低，腦脊液葡萄糖及氯化物含量較HIV陰性者高。以上結(jié)果可能因為HIV感染者處于免疫衰竭期，無論外周血還是腦脊液白細(xì)胞計數(shù)水平均相對低下[9]。而未感染HIV的TBM患者，機(jī)體無重度免疫缺陷，顱內(nèi)炎性反應(yīng)可能更強(qiáng)、腦脊液循環(huán)與流動均受到影響。因此，腰椎穿刺檢查對于HIV感染并發(fā)TBM的早期診斷和治療是非常必要的。

南非的一項關(guān)于兒童TBM的研究表明，MRI增強(qiáng)掃描若同時出現(xiàn)顱底腦膜強(qiáng)化、腦積液及腦梗塞時，其診斷TBM的特異度為100%，敏感度為41%[10]。本次研究影像學(xué)方面結(jié)果與其相符，兩組患者在頭顱影像學(xué)方面均以腦膜增厚、腦組織水腫、腦實質(zhì)結(jié)節(jié)及梗死灶為主要表現(xiàn)。而且HIV感染并發(fā)TBM者更易出現(xiàn)梗死灶。值得提出的是，本次研究中HIV感染并發(fā)TBM者，腦實質(zhì)顯示正常者有15例，其中有10例患者因入院時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型和經(jīng)濟(jì)原因，行普通頭顱CT掃描未見異常，后因中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重及行腰椎穿刺顯示異常，安排行頭顱MRI掃描后均發(fā)現(xiàn)異常。因此，頭顱MRI檢查對于HIV感染并發(fā)TBM的早期診斷有著重要的作用。

結(jié)核分枝桿菌涂片、培養(yǎng)及分子生物學(xué)檢查是診斷結(jié)核病的主要依據(jù)。本研究中，兩組患者腦脊液細(xì)菌抗酸桿菌涂片均為陰性，HIV感染并發(fā)TBM患者腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測陽性率為25.0%，與文獻(xiàn)報道的陽性率24.2%相符[11]，提示GeneXpert MTB/RIF檢查對于HIV感染并發(fā)TBM者的早期診斷有較大的臨床應(yīng)用價值。GeneXpert MTB/RIF以其結(jié)果精確度高、檢測周期短等優(yōu)勢，成為結(jié)核病診斷方面具有里程碑意義的新方法[12]。WHO推薦將此法作為肺結(jié)核、疑似耐藥及HIV相關(guān)結(jié)核病患者的首選篩查方法,并建議：針對HIV陽性者疑似并發(fā)TBM患者的腦脊液標(biāo)本，GeneXpert MTB/RIF應(yīng)優(yōu)先選擇常規(guī)顯微鏡和培養(yǎng)，用于初步診斷試驗[13]。在烏干達(dá)進(jìn)行的一項AIDS并發(fā)TBM者尸檢隊列研究發(fā)現(xiàn)[14]，GeneXpert MTB/RIF檢測診斷HIV感染并發(fā)TBM確診患者的敏感度高達(dá)100%(95%CI：63%～100%)，診斷可能AIDS并發(fā)TBM患者的敏感度達(dá)86%(95%CI：57%～98%)；而診斷HIV感染并發(fā)TBM確診和可能患者的特異度均為87%(95%CI：77%～93%)。說明GeneXpert MTB/RIF檢測可在一定程度上有助于提高臨床醫(yī)生對疑似HIV感染并發(fā)TBM患者的診治能力[11]。

在短期預(yù)后方面，HIV感染并發(fā)TBM患者好轉(zhuǎn)率低，死亡率高。與患者病情加重的主要因素包括：BMI、血紅蛋白、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、規(guī)范行抗病毒治療及規(guī)范行抗結(jié)核治療。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<50個/μl是HIV感染并發(fā)TBM患者病情加重的危險因素，規(guī)范進(jìn)行抗病毒及抗結(jié)核藥物治療是患者預(yù)后的保護(hù)因素。這與南非的研究結(jié)果相符[15]。因此，預(yù)防機(jī)會性感染，及時、有效、合理地進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療和抗病毒治療，是降低患者病死率的關(guān)鍵。

綜上所述，典型的AIDS并發(fā)TBM患者多伴有頭痛、惡心及嘔吐等臨床癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)體征，腦脊液及頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果與HIV陰性的TBM者差異不大。當(dāng)HIV感染患者臨床癥狀不典型、無明顯神經(jīng)系統(tǒng)體征時，若存在BMI<18.0、重度貧血、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<50個/μl或其他肺外結(jié)核時，臨床需高度警惕患者并發(fā)腦膜炎，應(yīng)安排其行頭顱MR檢查及腰椎穿刺，早期行腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測，同時排查真菌、病毒感染等其他免疫缺陷者常見并發(fā)癥，以篩查TBM。其次，應(yīng)盡早啟動抗結(jié)核藥物治療。WHO建議在抗結(jié)核治療8周內(nèi)啟動抗病毒治療，但針對并發(fā)TBM患者，因可能增加不良反應(yīng)和死亡風(fēng)險，故建議在抗結(jié)核藥物治療8周后再適時啟動抗病毒治療[16]，病情危重者，可酌情提前。在對患者的治療過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測抗結(jié)核藥物耐藥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況，及時調(diào)整抗結(jié)核藥物治療方案，注意抗結(jié)核治療藥物與抗病毒藥物的相互作用，加強(qiáng)患者治療依從性管理。