段鴻飛

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是最嚴(yán)重的結(jié)核病類型，占結(jié)核病患者的0.6%～1.8%[1-2]。即便經(jīng)過積極的治療，仍約有50%的TBM患者致死或嚴(yán)重致殘，而HIV抗體陽性的TBM死亡率可高達(dá)67.0%[3]。隨著耐藥結(jié)核病的流行、HIV感染的增加，以及免疫抑制劑的使用，TBM的診斷和治療面臨尤為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。筆者就這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行闡述，希望對臨床診斷與治療TBM有所裨益。

努力提高TBM的診斷水平

TBM屬于內(nèi)科急癥，盡早診斷才能改善患者的預(yù)后。目前認(rèn)為，TBM的細(xì)菌學(xué)診斷中要注意早期留取足夠的合格標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查。多數(shù)TBM患者腦脊液細(xì)菌量<10 000菌落形成單位(CFU)/ml，很難通過常規(guī)抗酸染色涂片檢查獲得明確的細(xì)菌學(xué)診斷依據(jù)。而且，經(jīng)過抗結(jié)核藥物治療后，腦脊液細(xì)菌負(fù)荷量迅速下降，常規(guī)抗酸染色涂片更加難以檢測出細(xì)菌。2009年英國感染學(xué)會《中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診斷和治療指南》建議：對TBM患者，應(yīng)該在抗結(jié)核藥物治療前留取不少于6 ml腦脊液進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查，在檢查前將腦脊液標(biāo)本采用3000×g離心至少20 min[4]。

一、TBM的病原學(xué)檢查研究進(jìn)展

常規(guī)萋-尼染色診斷TBM的敏感度僅為10%～20%，而培養(yǎng)耗時(shí)長、敏感度低；近年幾項(xiàng)新的技術(shù)用于診斷TBM，顯示了良好的前景。

1.GeneXpert MTB/RIF和GeneXpert MTB/RIF Ultra：Patel等[5]在南非的研究顯示，在123例TBM和84例非TBM患者中，GeneXpert MTB/RIF診斷TBM的敏感度和特異度分別為62%和95%，明顯高于涂片的敏感度(12%)。研究還發(fā)現(xiàn)使用離心后的標(biāo)本進(jìn)行檢測，敏感度高于未離心的標(biāo)本(分別為82%和47%)。在我國，該項(xiàng)技術(shù)也用于TBM診斷，并有相應(yīng)報(bào)道[6]。GeneXpert MTB/RIF診斷TBM的下限是80 CFU/ml，WHO已推薦該技術(shù)用于TBM的診斷。近期在烏干達(dá)的研究顯示，第二代產(chǎn)品GeneXpert MTB/RIF Ultra診斷HIV感染并發(fā)TBM患者的敏感度高達(dá)95%，明顯高于GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)果(敏感度為45%)和BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)系統(tǒng)(簡稱“MGIT 960”)檢測結(jié)果(敏感度為45%)[7]。

2.改良抗酸染色：Feng等[8]報(bào)道了使用改良抗酸染色技術(shù)用于TBM的診斷，該方法用玻片收集離心后的腦脊液細(xì)胞，再把收集的細(xì)胞破壁和染色，敏感度高達(dá)82.9% (95%CI：77.4%～87.3%)，而常規(guī)萋-尼染色診斷的敏感度僅為3.3%(95%CI： 1.6%～6.7%)。該技術(shù)在我國醫(yī)院的應(yīng)用也取得良好效果。

二、頭顱磁共振掃描用于TBM的診斷

典型的TBM影像表現(xiàn)包括基底腦膜強(qiáng)化、腦積水、腦梗死和顱內(nèi)結(jié)核球。Thwaites 等[9]報(bào)道典型的顱內(nèi)表現(xiàn)包括：(1)腦膜強(qiáng)化。82%(18/22)的患者出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化，基底腦膜強(qiáng)化占55%(12/22)，斜裂強(qiáng)化(sylvian fissure)占59%(13/22)，凸面強(qiáng)化(convexity)占59%(13/22)，腦室強(qiáng)化占9%(2/22)，未發(fā)現(xiàn)顱后窩(posterior fossa)強(qiáng)化。(2)腦積水。77%(17/22)的患者出現(xiàn)腦積水，其中交通性腦積水占59%(13/22)。(3)腦梗死。9%(2/22)的患者在基線檢查時(shí)即發(fā)現(xiàn)腦梗死，但在治療60 d后41%(11/27)的患者出現(xiàn)腦梗死，使用地塞米松的患者腦梗死發(fā)生率略低于使用安慰劑的患者，但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腦梗死部位主要位于基底節(jié)和內(nèi)囊。在基線檢查時(shí)并發(fā)腦梗死的2例患者和治療60 d時(shí)并發(fā)腦梗死的11例患者均累及基底節(jié)，在治療60 d后，3例患者累及內(nèi)囊。此外，還有患者腦梗死累及胼胝體(corpus callosum)和大腦中動脈供血的腦皮質(zhì)。(4)結(jié)核瘤。64%(14/22)的患者出現(xiàn)結(jié)核瘤，其中36%(8/22)位于腦實(shí)質(zhì)，14%(3/22)位于室管膜, 23%(5/22)位于腦膜。但上述影像學(xué)征象都不屬于TBM特征性的表現(xiàn)，而且其敏感度也不夠高。在Ⅰ期TBM患者，分別有30%和15%的患者頭顱CT和 MRI檢查正常。

三、TBM的評分系統(tǒng)

迄今為止，僅少數(shù)TBM患者可以獲得明確的細(xì)菌學(xué)檢查，相當(dāng)多的患者仍然依賴綜合診斷。Marais等[10]2010年提出，根據(jù)臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、影像學(xué)檢查和肺外結(jié)核病變得出患者評分，根據(jù)評分結(jié)果診斷患者，分為確診的TBM(definite TBM)、高度可能的TBM(probable TBM)或可能的TBM(possible TBM)。必須注意的是，由于TBM與其他腦膜疾病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查高度相似，評分系統(tǒng)的敏感度和特異度受當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病患病率和HIV感染率的影響。Thwaites等[11]在越南使用該評分系統(tǒng)對42例TBM和33例細(xì)菌性腦膜炎的研究顯示，評分系統(tǒng)的敏感度和特異度分別為86%和79%。即便是通過評分系統(tǒng)臨床診斷為TBM的患者，在治療過程中也需要具備鑒別診斷的意識，進(jìn)一步排除隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎和中樞神經(jīng)惡性腫瘤等疾病。我國的學(xué)者也關(guān)注了這一方法，并有相關(guān)報(bào)道[12]。

盡管TBM的診斷取得一些進(jìn)步，但由于改良抗酸染色、分子生物學(xué)的快速檢測技術(shù)在醫(yī)療資源相對缺乏的地區(qū)還不易推廣，目前的TBM診斷更多仍依賴于臨床診斷，還需要開發(fā)敏感度更高、更容易向基層推廣的檢測技術(shù)。

努力提高TBM的治療水平

TBM的治療不僅包括抗結(jié)核藥物治療，還包括減輕炎癥反應(yīng)的抗炎治療，以及對腦積水等并發(fā)癥的支持治療。對重癥TBM患者而言，結(jié)核科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科和重癥監(jiān)護(hù)科等多學(xué)科的合作治療能最大程度地改善患者預(yù)后。

一、抗感染治療方案的研究進(jìn)展

目前TBM的化學(xué)治療為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四藥聯(lián)合(乙胺丁醇可以用鏈霉素替代)，強(qiáng)化期2個(gè)月，鞏固期為7～10個(gè)月。但是，只有異煙肼和吡嗪酰胺對血腦屏障具有良好通透性，而利福平和乙胺丁醇通過血腦屏障的藥物濃度很低。利福平對偶然繁殖細(xì)菌和快速繁殖細(xì)菌都具有強(qiáng)大的殺滅作用，但腦脊液藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC)僅約為血漿的10%～20%。服用利福平600 mg(10 mg·kg-1·d-1)的血漿藥物濃度為8～24 μg/ml，然而利福平與血漿蛋白結(jié)合后形成大分子化合物，不易透過血腦屏障。據(jù)報(bào)道，服用常規(guī)劑量利福平，腦脊液藥物濃度平均僅0.21 μg/ml，而利福平在液體培養(yǎng)基的最低抑菌濃度(MIC)為0.2～0.4 μg/ml，不足以有效地抑制結(jié)核分枝桿菌[13]。國際上對于優(yōu)化TBM的治療方案主要研究思路是在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合氟喹諾酮類藥物和(或)增加利福平的劑量，但近期在越南對817例TBM患者的隨機(jī)對照臨床研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案治療組相比，在強(qiáng)化期聯(lián)合左氧氟沙星和增加利福平的劑量(至15 mg·kg-1·d-1)，并不能提高患者的生存率[14]。而異煙肼快乙酰化導(dǎo)致的異煙肼低血藥濃度則可能是影響TBM治療的另一個(gè)重要因素，對異煙肼快乙?；颊呓o予高劑量異煙肼治療有可能改善患者的預(yù)后，是今后TBM治療的一個(gè)重要方面。

在印度尼西亞進(jìn)行了含利福平和莫西沙星的抗結(jié)核方案Ⅱ期臨床試驗(yàn)，作者通過析因設(shè)計(jì)(factorial design),先把患者隨機(jī)分為利福平口服常規(guī)劑量組(450 mg/d)和靜脈滴注高劑量組(600 mg/d)，然后每組患者再隨機(jī)分為莫西沙星400 mg組、莫西沙星800 mg組和乙胺丁醇750 mg組，所有患者予以標(biāo)準(zhǔn)劑量的異煙肼和吡嗪酰胺，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素輔助治療。在14 d后，所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物治療。研究終點(diǎn)包括血液和腦脊液濃度對比分析，抗結(jié)核藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，以及患者生存率。發(fā)現(xiàn)盡管利福平的劑量僅增加33%，患者AUC0～6(78.7 mg·h-1·L-1和 26.0 mg·h-1·L-1)、最高血漿藥物濃度(22.1 mg/L和6.3 mg/L)、最高腦脊液藥物濃度(0.6 mg/L和0.21 mg/L)增加3倍。莫西沙星增加劑量1倍，AUC0～6(31.5 mg·h-1·L-1和 15.1 mg·h-1·L-1)、最高血漿藥物濃度(7.4 mg/L和3.9 mg/L)、最高腦脊液藥物濃度(2.43 mg/L和1.52 mg/L)增加1倍。增加藥物劑量并不與藥物不良反應(yīng)增加相關(guān)，而靜脈高劑量滴注利福平組，6個(gè)月死亡率明顯低于常規(guī)劑量組(35%和66%)，而是否使用莫西沙星對患者死亡率無明顯影響[15]。

二、糖皮質(zhì)激素的治療

Thwaites等[16]在越南的研究成為TBM治療史上具有里程碑意義的研究。該研究通過隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能明顯降低TBM患者的死亡率，但并不降低TBM患者的致殘率。2009年英國感染協(xié)會發(fā)布的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診斷和治療指南》明確指出，糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)遵循早期(起病早期立即使用)、足量(嚴(yán)重患者地塞米松劑量可達(dá)0.4 mg·kg-1·d-1)和短程原則(持續(xù)時(shí)間不超過8周)。Thwaites等[9]報(bào)道顯示，使用糖皮質(zhì)激素后，患者治療2個(gè)月后腦積水和腦梗死發(fā)生均少于安慰劑組，可能是使用糖皮質(zhì)激素能夠降低患者死亡和嚴(yán)重致殘的原因之一。 長療程、低劑量的糖皮質(zhì)激素治療并不能使患者受益，反而面臨長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生必須重視這一問題。

三、手術(shù)治療

2009年英國感染學(xué)會建議中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病手術(shù)治療的適應(yīng)證包括：腦膿腫、腦積水和椎體結(jié)核引起偏癱，對非交通性腦積水和治療效果欠佳的交通性腦積水應(yīng)該考慮行腦室-腹腔分流[4]。也有研究者認(rèn)為可以采用經(jīng)內(nèi)鏡下第三腦室切開術(shù)(endoscopic third ventriculostomy)作為分流手術(shù)的替代手段[17]。腦膿腫可以采用抽吸膿液或膿腫切除術(shù)，但應(yīng)該優(yōu)先采取哪種方式尚沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

盡管TBM的治療取得了一些進(jìn)步，確立了糖皮質(zhì)激素在TBM治療中的重要地位。但是，還缺乏更有效的抗結(jié)核藥物治療的方案，另外對于并發(fā)腦積水的患者如何進(jìn)行干預(yù)仍有爭議。

重視耐藥TBM患者的規(guī)范治療

耐藥肺結(jié)核已對結(jié)核病的控制帶來了巨大威脅，同樣，耐藥結(jié)核性胸膜炎、耐藥TBM陸續(xù)也有報(bào)道，其治療難度更大。

一、耐藥TBM的發(fā)生

根據(jù)2007—2008年我國耐藥結(jié)核病基線調(diào)查數(shù)據(jù)，初治肺結(jié)核患者對異煙肼的耐藥率為16.0%， 其中MDR-TB占5.7%；復(fù)治肺結(jié)核患者對異煙肼的耐藥率為38.5%，其中MDR-TB占 25.6%[18]。Heemskerk等[14]在越南進(jìn)行的TBM患者隊(duì)列研究顯示，在培養(yǎng)陽性的患者中，26.7%為異煙肼耐藥，4.7%為MDR-TB。Duo等[19]使用GenoType MTBDRplus 線性探針技術(shù)對我國西南地區(qū)的30例TBM患者研究發(fā)現(xiàn)，異煙肼耐藥率為 64.29%，利福平耐藥率高達(dá)39.29%, 其中MDR-TB占32.14%。盡管還需要更大的樣本量驗(yàn)證這一結(jié)果，但是，異煙肼和(或)利福平耐藥的TBM值得關(guān)注。

二、耐藥TBM對預(yù)后的影響

異煙肼于1952年被用于臨床治療，具有腦膜通透性好和殺菌力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，在TBM治療中占據(jù)至關(guān)重要的地位。據(jù)報(bào)道，在服用異煙肼9 mg/kg后，2 h和4 h腦脊液異煙肼平均藥物濃度分別為1.9 mg/L和3.2 mg/L，明顯高于藥物對結(jié)核分枝桿菌的MIC(0.1 mg/L)。而服用利福平10 mg/kg后腦脊液最高藥物濃度僅略高于對細(xì)菌的MIC；尤其值得注意的是，利福平在腦膜炎癥減輕后通過血腦屏障的能力可能會進(jìn)一步下降。根據(jù)其他感染性腦膜炎治療的經(jīng)驗(yàn)，如果腦脊液最高藥物濃度是MIC的10倍以上，則該藥物具有良好效果，目前抗結(jié)核藥物只有異煙肼能達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

Vinnard等[20]報(bào)道了從1993—2005年美國結(jié)核病監(jiān)測網(wǎng)登記的1614例腦脊液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的TBM患者，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡、種族、性別和HIV感染因素后，初始異煙肼耐藥與患者死亡相關(guān)(OR=2.07，95%CI：1.30～3.29)，提示在TBM患者中盡早發(fā)現(xiàn)異煙肼耐藥的重要性。更有研究者指出，感染MDR-TB的TBM患者死亡率高達(dá)80%。

三、耐藥TBM的治療進(jìn)展

1.化學(xué)治療：在及時(shí)診斷耐藥TBM后，耐藥TBM治療要注意選擇的藥物必須兼顧腦膜通透性。在二線抗結(jié)核藥物中，氟喹諾酮類(腦膜通透性30%～50%)、丙硫異煙胺(腦膜通透性100%)、環(huán)絲氨酸(腦膜通透性80%～90%)和利奈唑胺(腦膜通透性40%～70%)具有良好的腦膜通透性，約10%～20%的二線藥物注射劑可以透過腦膜，但是腦膜炎癥減輕后通透性會進(jìn)一步下降，氯法齊明和對氨基水楊酸腦膜通透性欠佳。盡管吡嗪酰胺也具有良好的腦膜通透性，因其在酸性環(huán)境下才發(fā)揮作用，在TBM治療中的作用有限。而新問世的德拉馬尼和貝達(dá)喹啉由于血漿蛋白結(jié)合率高，透過血腦屏障的能力有限，是否能在耐藥TBM患者的治療中發(fā)揮作用還有待做進(jìn)一步的研究。

2.鞘內(nèi)注射的應(yīng)用：盡管鞘內(nèi)注射治療TBM在國內(nèi)有較多應(yīng)用，國外有使用阿米卡星和左氧氟沙星鞘內(nèi)注射用于治療耐多藥TBM患者的報(bào)道，但目前證據(jù)等級還僅限于專家意見或個(gè)案報(bào)道。Berning等[21]報(bào)道了1例感染耐多藥結(jié)核分枝桿菌的患者，被診斷為播散性結(jié)核病，痰標(biāo)本分離出的結(jié)核分枝桿菌提示對異煙肼和利福平耐藥，經(jīng)過調(diào)整為MDR-TB的治療方案后，患者肺部病變好轉(zhuǎn)，但顱內(nèi)病變加重?；颊弑恢踩隣mmaya囊進(jìn)行抗結(jié)核藥物鞘內(nèi)注射，作者預(yù)先估算腦脊液的量為120 ml，左氧氟沙星和阿米卡星理想的藥物濃度分別為8～10 μg/ml和40 μg/ml，據(jù)此計(jì)算需要鞘內(nèi)注射的左氧氟沙星和阿米卡星的劑量。經(jīng)鞘內(nèi)注射治療后患者癥狀改善，腦脊液蛋白和細(xì)胞數(shù)減少。但是，使用鞘內(nèi)注射應(yīng)注意評估其風(fēng)險(xiǎn)-受益比。異煙肼等藥物透過血腦屏障的能力強(qiáng)，鞘內(nèi)注射的應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步探討，而且多次重復(fù)穿刺引起的顱內(nèi)感染也是值得關(guān)注的問題。

綜上所述，TBM的診斷和治療目前存在較多困難和挑戰(zhàn)。在診斷方面，更多的依賴于綜合診斷，缺乏高敏感度和高特異度的可推廣至各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢測技術(shù)；在治療領(lǐng)域，還存在高死亡率和高致殘率的問題，以及耐藥TBM的威脅，解決以上問題還需要持續(xù)地進(jìn)行大量的多中心研究。