上海市防癆協(xié)會 中國防癆協(xié)會青年理事會 《中國防癆雜志》編輯委員會

學(xué)校是人群密集的場所，容易發(fā)生結(jié)核病聚集性疫情甚至結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件。為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)學(xué)校結(jié)核病疫情處置工作，提高學(xué)校結(jié)核病防控水平和應(yīng)對能力，及時有效地控制和消除學(xué)校結(jié)核病疫情及其危害，保障學(xué)生和教職員工的身體健康和生命安全，維護(hù)正常的教學(xué)秩序和生活秩序，經(jīng)過廣泛征求國內(nèi)結(jié)核病流行病學(xué)、臨床和防控專家與學(xué)者的意見并反復(fù)討論，在《中華人民共和國傳染病防治法實施辦法》[1]、《結(jié)核病防治管理辦法》[2]和《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[3]等法律法規(guī)和規(guī)范性文件的基礎(chǔ)上，參考國內(nèi)外學(xué)校結(jié)核病防控和研究經(jīng)驗[4-6]，結(jié)合我國實際情況，形成本專家共識。

流行病學(xué)調(diào)查

一、指示病例(index case)調(diào)查

1.定義：肺結(jié)核指示病例是指在某一相對密閉、可能造成結(jié)核分枝桿菌(MTB)傳播的場所中(如家庭、教室、宿舍等)，最早被發(fā)現(xiàn)和報告的肺結(jié)核患者。指示病例不一定是傳染源，但對于密切接觸者調(diào)查具有關(guān)鍵作用[4]。

2.調(diào)查目的及內(nèi)容：調(diào)查患者尤其是傳染性肺結(jié)核患者出現(xiàn)癥狀后的學(xué)習(xí)和生活經(jīng)歷，排查并確定與其發(fā)生密切接觸的人員范圍及人員名單；結(jié)合流行病學(xué)個案調(diào)查和密切接觸者調(diào)查結(jié)果，必要時可綜合最近一次師生體檢結(jié)果詳細(xì)分析指示病例及相關(guān)病例在時間、空間分布上的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，查找引起本次疫情的傳染源并明確傳播鏈。

對指示病例要開展詳細(xì)的個案流行病學(xué)調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括：患者的基本情況，發(fā)病、就診和診療經(jīng)過，發(fā)病后的主要活動及場所，目前的健康狀況，結(jié)核病接觸史等[7]。

二、肺結(jié)核患者密切接觸者調(diào)查

1.定義：肺結(jié)核患者密切接觸者(以下簡稱“密切接觸者”)是指與肺結(jié)核患者直接接觸的人員。

2.調(diào)查范圍：肺結(jié)核潛伏期長，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，加上學(xué)生和教職員工所接觸人員的范圍廣、場所多，往往對密切接觸者范圍的界定帶來一定困難。國內(nèi)外對密切接觸者調(diào)查范圍的界定不盡相同。密切接觸者的判定需綜合考慮肺結(jié)核患者的病情及傳染性、密切接觸者的身份、接觸的強(qiáng)度與頻率等因素。為便于操作，建議按以下原則確定學(xué)校密切接觸者范圍。

(1)病原學(xué)陽性或肺部有空洞或有肺結(jié)核癥狀的肺結(jié)核患者：在其診斷前3個月至開始治療后14 d 內(nèi)，與其同班級、同宿舍的同學(xué)或教職員工，或在其他密閉空間與其直接接觸連續(xù)8 h及以上，或與其接觸時間累計達(dá)到或超過40 h的人員。

(2)病原學(xué)陰性無空洞無癥狀的肺結(jié)核患者：在其診斷前1個月至開始治療后14 d內(nèi)，與其同班級、同宿舍的同學(xué)或教職員工(表1)。

如果在學(xué)校密切接觸者中發(fā)現(xiàn)新的結(jié)核病患者，應(yīng)根據(jù)暴露情況，擴(kuò)大密切接觸者篩查范圍，如同一教學(xué)樓和(或)同一宿舍樓層學(xué)生和教職員工。

三、篩查方法

對學(xué)校密切接觸者進(jìn)行篩查，旨在早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)者和活動性結(jié)核病患者，并盡早給予治療并加強(qiáng)管理，以減少新患者的產(chǎn)生和由此而引起的進(jìn)一步傳播。

1.LTBI篩查：目前，常用于LTBI檢測的結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)和γ干擾素釋放試驗(IGRA)檢測的敏感度、特異度及其具體實施均會受多種因素影響，因此目前診斷LTBI尚缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”[4,8-9]。TST是在全球普遍使用的傳統(tǒng)方法，所需費(fèi)用較低、操作簡單易行，也是目前我國學(xué)校密切接觸者LTBI篩查的首選方法[3,6,8-9]。IGRA是一種已在發(fā)達(dá)國家廣泛使用的LTBI檢測方法[10]，特異度高但價格昂貴[11-13]。

結(jié)合我國目前實際，現(xiàn)階段學(xué)校結(jié)核病疫情處置中對于LTBI篩查的建議如下：(1)TST和IGRA均可用于LTBI的篩查，以TST為首選檢測方法。(2)對以下不能進(jìn)行TST檢測的密切接觸者，應(yīng)采用IGRA進(jìn)行檢測：有TST禁忌證者；48～96 h無法查驗TST結(jié)果者；其他原因不適宜進(jìn)行TST者。(3)考慮到TST結(jié)果可能受卡介苗(BCG)接種影響，對TST試驗陽性者可進(jìn)一步采用IGRA幫助確認(rèn)。

2.活動性肺結(jié)核篩查：癥狀篩查是在密切接觸者中發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者的重要手段。但是由于癥狀篩查易受患者對疾病的認(rèn)識和詢問者的詢問方式、技巧等因素影響[14]，因此胸部影像學(xué)檢查是診斷活動性肺結(jié)核必不可少的方法[3,6,8-9]。胸部影像學(xué)常用檢查技術(shù)包括胸部X線攝影(簡稱“胸片”)和胸部CT掃描。胸片是密切接觸者篩查的常用手段，但是由于胸片對微小病灶及隱蔽部位病變檢出存在一定難度，胸部CT掃描就成為了胸片的重要補(bǔ)充檢查手段。胸部CT掃描對肺結(jié)核病變的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、隱蔽部位、微小病變、淋巴結(jié)病變的檢出明顯優(yōu)于胸片，可以有效避免漏診和誤診[15]。

結(jié)合我國實際情況，對現(xiàn)階段學(xué)校結(jié)核病疫情處置中活動性肺結(jié)核的篩查流程和手段建議如下：(1)對15歲以下的密切接觸者，應(yīng)先進(jìn)行癥狀篩查和LTBI檢測。對篩查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核可疑癥狀者或TST強(qiáng)陽性者或IGRA陽性者再進(jìn)行胸片檢查。(2)對15歲及以上的密切接觸者應(yīng)同時進(jìn)行癥狀篩查、LTBI檢測和胸片檢查。(3)應(yīng)首選胸片進(jìn)行篩查，當(dāng)胸片無法確診時，可考慮使用胸部CT掃描進(jìn)行鑒別診斷。不建議首選胸部CT掃描對密切接觸者進(jìn)行篩查。(4)對胸片異?；蚍谓Y(jié)核可疑癥狀者，以及胸片未見異常但TST強(qiáng)陽性或IGRA陽性者，應(yīng)進(jìn)行病原學(xué)檢查；對于病原學(xué)陰性者可考慮進(jìn)行胸部CT掃描，以及時發(fā)現(xiàn)病變較輕的活動性肺結(jié)核患者。

3.流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的判定：在傳統(tǒng)流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上，還應(yīng)對培養(yǎng)獲得的MTB分離株進(jìn)行菌種鑒定和基因型分型，以判斷導(dǎo)致患者發(fā)病菌株之間的同源性，為明確流行病學(xué)關(guān)聯(lián)及傳播鏈提供分子水平的證據(jù)。散在分布重復(fù)單位及可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(MIRU-VNTR)是目前最常用的MTB基因型分型方法，全基因組測序(whole genome sequencing，WGS)技術(shù)在結(jié)核病聚集性疫情調(diào)查中的應(yīng)用也越來越受到重視。

表1 肺結(jié)核患者密切接觸者范圍的判定標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)場處置

學(xué)校肺結(jié)核疫情的現(xiàn)場處置應(yīng)按照《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[3]的要求，做好患者治療管理、登記報告、健康教育、通風(fēng)消毒和輿情監(jiān)測等各項防控措施。另外，在此補(bǔ)充如下意見和建議。

一、分級處置

同一學(xué)校(校區(qū))同一學(xué)期內(nèi)發(fā)現(xiàn)1例活動性肺結(jié)核患者，縣(區(qū))級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時向患者所在學(xué)校反饋，并做好患者登記、追蹤和明確診斷等工作。發(fā)現(xiàn)2例或在新生入學(xué)體檢中發(fā)現(xiàn)5例活動性肺結(jié)核患者，由學(xué)校所屬教育行政部門和縣(區(qū))級衛(wèi)生健康行政部門組織開展疫情處置。發(fā)現(xiàn)5例以上有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的活動性肺結(jié)核患者，地市級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)參與并指導(dǎo)疫情處置，并將處置情況及時報送地市級衛(wèi)生健康行政部門。發(fā)現(xiàn)10例確診并有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)患者或1例死亡患者，省級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)參與并指導(dǎo)疫情處置，并將處置情況報送省級衛(wèi)生健康行政部門。

二、患者診斷

病原學(xué)依據(jù)是確診活動性肺結(jié)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。學(xué)生肺結(jié)核患者的診斷尤其需要重視病原學(xué)檢查。除了傳統(tǒng)痰涂片和痰培養(yǎng)檢查外，還應(yīng)積極使用分子生物學(xué)技術(shù)，以縮短診斷時間，提高病原學(xué)陽性率[16]。對于無痰患者，一方面要使用超聲霧化吸入等輔助手段誘導(dǎo)排痰；另一方面應(yīng)綜合考慮病情需要，合理使用支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL)采集灌洗液檢測MTB，盡可能地獲得病原學(xué)依據(jù)診斷肺結(jié)核。

對于無病原學(xué)陽性結(jié)果的疑似肺結(jié)核患者，在確診為活動性肺結(jié)核前應(yīng)先給予抗感染治療，根據(jù)治療療效和相關(guān)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，以明確肺結(jié)核診斷。

三、患者報告

各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)對于發(fā)現(xiàn)的疑似和活動性肺結(jié)核患者均應(yīng)在24 h內(nèi)進(jìn)行傳染病報告，對于疑似和活動性肺結(jié)核患者的師生應(yīng)詳細(xì)詢問其所在學(xué)校和班級，以便盡早開展流行病學(xué)調(diào)查和現(xiàn)場處置。對于接受診斷性抗結(jié)核藥物治療的患者，定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按活動性肺結(jié)核進(jìn)行傳染病報告和結(jié)核病登記。此外，體檢機(jī)構(gòu)要及時將結(jié)核病相關(guān)檢查結(jié)果異常的師生信息反饋學(xué)校。

四、密切接觸者篩查后的處置

(一)抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療

1.治療對象：綜合世界衛(wèi)生組織、我國和歐美國家有關(guān)指南[3,4,17-18]，建議在排除活動性結(jié)核病患者且無服藥禁忌證的前提下，學(xué)校LTBI抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療(簡稱“預(yù)防性治療”)的對象為：(1)進(jìn)行了TST檢測者：硬結(jié)平均直徑≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎等強(qiáng)陽性者；(2)進(jìn)行了IGRA檢測者：結(jié)果為陽性者。

需要指出的是，由于預(yù)防性治療是在知情、自愿的基礎(chǔ)上實施，許多學(xué)生及其家長拒絕接受預(yù)防性治療，從而導(dǎo)致續(xù)發(fā)患者不斷產(chǎn)生[19-20]。因此，無論是臨床醫(yī)師還是公衛(wèi)醫(yī)師都應(yīng)充分認(rèn)識到預(yù)防性治療的重要性，積極動員學(xué)生及其家長接受預(yù)防性治療，提高預(yù)防性治療的覆蓋率，以減少LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病。尤其需要注意的是，當(dāng)學(xué)生密切接觸者中LTBI檢出率明顯高于當(dāng)?shù)赝挲g人群平均水平時，說明該起疫情中很有可能已經(jīng)發(fā)生MTB的傳播擴(kuò)散，更應(yīng)積極動員符合條件的對象進(jìn)行預(yù)防性治療。所以建議，當(dāng)學(xué)生密切接觸者中TST強(qiáng)陽性率或IGRA陽性率是當(dāng)?shù)赝挲g組人群的2倍及以上時，要保證密切接觸者中LTBI預(yù)防性治療覆蓋率和全療程規(guī)則服藥率，尤其是與結(jié)核病患者居住在同一(或相鄰)宿舍、經(jīng)常在同一教室上課的密切接觸者。

2.治療方案：目前，世界衛(wèi)生組織推薦并使用的預(yù)防性治療方案主要有異煙肼單用6或9個月(6 INH 或9 INH)、利福平單用3～4個月(3～4 RFP)、異煙肼和利福平聯(lián)合使用3～4個月(3～4 INH-RFP)、異煙肼和利福噴丁聯(lián)合間歇使用3個月(3 INH-Rft)[4](表2)，但這些治療方案鮮有國內(nèi)應(yīng)用的報道。我國部分地區(qū)和學(xué)校有報道采用異煙肼和利福噴丁每周2次，共3個月25劑(次)的方案(體質(zhì)量50 kg以上者每次服用利福噴丁600 mg，異煙肼600 mg；體質(zhì)量50 kg以下者每次服用利福噴丁450 mg，異煙肼500 mg)，也能取得較好的保護(hù)效果(表3)[21-25]。

3.預(yù)防性治療期間的管理：為保證預(yù)防性治療對象能夠按療程規(guī)律服藥，及時發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，應(yīng)該對學(xué)校接受預(yù)防性治療的LTBI者采取以下管理措施。(1)要采取服藥監(jiān)管措施：學(xué)校要在疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)指導(dǎo)下，指定專人(校醫(yī)、輔導(dǎo)員或班主任)督促服藥對象按時服藥，并定期接受隨訪復(fù)查，作好記錄；定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)在服藥對象每次配藥及隨訪復(fù)查時，應(yīng)對其進(jìn)行結(jié)核病防治健康知識宣傳教育；對于不規(guī)律服藥或未完成全療程服藥的對象，應(yīng)在首次篩查后的3個月末、6個月末和12個月末進(jìn)行胸片復(fù)查。完成全療程治療的服藥對象，在療程結(jié)束時進(jìn)行胸片復(fù)查。(2)要進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測和處理：預(yù)防性治療前，需排除預(yù)防性治療對象對治療藥物存在禁忌證，檢查肝腎功能、乙型肝炎“二對半”和血常規(guī)，如果發(fā)現(xiàn)異常，需綜合評估后方可進(jìn)行預(yù)防性治療。治療1個月以內(nèi)，每2周進(jìn)行1次肝功能復(fù)查，以后每個月進(jìn)行1次肝功能復(fù)查，直至療程結(jié)束。服藥對象在服藥過程中出現(xiàn)惡心、乏力和皮疹等不適癥狀，應(yīng)告知其立即至定點醫(yī)院就診，根據(jù)臨床建議隨時復(fù)查。

表2 世界衛(wèi)生組織預(yù)防性治療方案中的推薦劑量

表3 我國學(xué)生人群預(yù)防性治療方案的文獻(xiàn)報道[21-25]

注“-”表示未記錄

4.停藥指征：符合以下任一情況者，應(yīng)停止預(yù)防性治療。(1)完成規(guī)定療程。(2)發(fā)生抗結(jié)核藥物毒性反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致不能繼續(xù)服藥。(3)出現(xiàn)活動性結(jié)核病灶。(4)因其他各種原因不能繼續(xù)完成療程。

(二)拒絕接受預(yù)防性治療者的醫(yī)學(xué)觀察

需接受預(yù)防性治療的密切接觸者，若拒絕接受治療，應(yīng)在首次密切接觸者篩查后3個月末、6個月末和12個月末各進(jìn)行1次癥狀篩查和胸片檢查。如發(fā)現(xiàn)有肺結(jié)核可疑癥狀者或胸片檢查發(fā)現(xiàn)異常者，應(yīng)告知其立即至定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。

(三)不符合預(yù)防性治療者的醫(yī)學(xué)觀察

對不符合預(yù)防性治療指征的密切接觸者應(yīng)開展醫(yī)學(xué)觀察，要特別關(guān)注其1年內(nèi)肺結(jié)核可疑癥狀的出現(xiàn)情況[26]，并在首次密切接觸者篩查后3個月末、6個月末和12個月末各進(jìn)行1次癥狀篩查，如發(fā)現(xiàn)有肺結(jié)核可疑癥狀者，應(yīng)告知其立即至定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。

現(xiàn)場處置效果評估

衛(wèi)生健康和教育行政部門應(yīng)當(dāng)及時了解醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和學(xué)校各項應(yīng)急響應(yīng)措施的落實情況，對疫情處置情況開展綜合評估；包括事件的危害程度、發(fā)展趨勢、所采取的措施及效果等，并對后續(xù)疫情風(fēng)險開展研究和判斷。疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)和學(xué)校應(yīng)共同對疫情的嚴(yán)重性和可控性、處置措施有效性和安全性、工作制度的建立和完善等開展評估，找出短板并不斷完善。

編寫組成員：陳昕、吳國柱(上海市衛(wèi)生健康委員會疾病預(yù)防控制處)；袁政安、潘啟超、沈鑫、陳靜(上海市疾病預(yù)防控制中心)；王黎霞、張慧、杜昕、成君(中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心)；成詩明(中國防癆協(xié)會)；肖和平、沙巍(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)；盧水華(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)；徐飚(復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)；陸偉(江蘇省疾病預(yù)防控制中心)；王曉萌(浙江省疾病預(yù)防控制中心)；白麗瓊(湖南省結(jié)核病防治所)；王毳(遼寧省疾病預(yù)防控制中心)；路希維(大連市結(jié)核病醫(yī)院)；高磊(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所)；薛愛華、范永德、李敬文(《中國防癆雜志》編輯部)；宿飛(上海市黃浦區(qū)疾病預(yù)防控制中心)；張宇艷(上海市普陀區(qū)疾病預(yù)防控制中心)；沈冰(上海市靜安區(qū)疾病預(yù)防控制中心)；肖紹坦(上海市浦東新區(qū)疾病預(yù)防控制中心)；蘇華林(上海市閔行區(qū)疾病預(yù)防控制中心)；郭曉芹(上海市松江區(qū)疾病預(yù)防控制中心)。