章沖 余國(guó)榮*

多年來醫(yī)生們根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為骨折伴創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者的骨痂形成和骨折愈合都是增快的，而在相關(guān)研究中又以創(chuàng)傷性腦外傷（traumatic brain injury,TBI）為主。創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷促進(jìn)骨折愈合的試驗(yàn)中大部分是非臨床研究（體外/體內(nèi)），也的確發(fā)現(xiàn)了某些可能機(jī)制的證據(jù)[1]，而臨床研究的樣本數(shù)量相對(duì)較小，對(duì)這一現(xiàn)象的說明不夠充分。本文運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索從建庫(kù)到2017年11月，輸入關(guān)鍵詞“創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷”、“骨折”、“骨折愈合”。外文數(shù)據(jù)庫(kù)：Pubmed、EMbase檢索從建庫(kù)到2017年11月，輸入主題詞“traumatic central nervous system injury”and“bone fracture healing”并限定在“humans”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）[2]，NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9分。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

通過文章題目和摘要進(jìn)行首次篩選，對(duì)納入的文獻(xiàn)閱讀全文后再次篩選，最后依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入文獻(xiàn)。提取資料包括第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、研究的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論。以上步驟均由兩名研究者獨(dú)立完成。意見不同者由第三研究者協(xié)助決定。對(duì)納入的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)單位及表達(dá)方式不一致的運(yùn)用轉(zhuǎn)換公式進(jìn)行統(tǒng)一。

1.5 資料統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初選297篇文獻(xiàn)（英文76篇，中文221篇），最終納入9篇合格文獻(xiàn)[3-11]，共636例患者，納入的研究對(duì)象均為腦外傷未有符合標(biāo)準(zhǔn)脊髓損傷研究納入。納入研究的一般情況及基線特征詳見表1（創(chuàng)傷性腦外傷并骨折組用C組表示，單純骨折組用S組表示），文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

9篇文獻(xiàn)中暴露隊(duì)列的代表性較好，均經(jīng)嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)選入真正代表人群中暴露組的特征；暴露隊(duì)列和對(duì)照隊(duì)列來自同一人群，診斷明確；采用影像學(xué)檢查確定暴露因素，有固定的記錄且不受主觀影響；在研究之初骨折新鮮未見結(jié)局指標(biāo)的出現(xiàn)；隊(duì)列可比性好，并對(duì)重要因素進(jìn)行校正，但馬俊、鄭少濤、張聿民[3,5,9]三組研究中C組與S組的比較中沒有提及是否選擇相近位置的骨折進(jìn)行比較，未排除可能影響因素，對(duì)照不充分可能存在影響（扣1分）。隨訪結(jié)局獨(dú)立評(píng)價(jià)隨訪時(shí)間較長(zhǎng)（骨折臨床愈合需要時(shí)間）且資料完整，馬俊在研究中設(shè)計(jì)失訪率，但不至于引起偏倚。馬俊、鄭少濤、張聿民總體評(píng)價(jià)為8顆星，其余各研究總體評(píng)價(jià)9顆星，質(zhì)量均較高（見表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 骨折愈合時(shí)間

5篇研究[4,6,9-11]比較了骨折愈合時(shí)間（周），各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（P=0.0001，I2=82%），用SMD合并統(tǒng)計(jì)量及隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果示：C組骨折愈合時(shí)間短于S骨折組（P＜0.05）。因研究數(shù)量有限未能進(jìn)行漏斗圖分析，敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除5項(xiàng)研究合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未生改變，見圖2。

2.3.2 骨痂出現(xiàn)率

4篇研究[5-8]比較了骨痂出現(xiàn)率，4周時(shí)各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性（P=0.79，I2=0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型及RR合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示 C組4周骨痂出現(xiàn)率多于 S組（P＜0.05）。6周時(shí)僅張善地進(jìn)行比較且腦外傷組骨痂出現(xiàn)率高（P=0.01）。8、12周時(shí)各項(xiàng)研究間有異質(zhì)性（P=0.06，I2=59%；P=0.14，I2=50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型及 RR合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果示：C組8、12周骨痂出現(xiàn)率多于S組（P＜0.05）。因研究數(shù)量有限未能進(jìn)行漏斗圖分析。敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除4項(xiàng)研究合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變，見圖3。

2.3.3 骨痂生成量

2篇研究[6,9]比較了骨痂生成量，4、8周時(shí)正側(cè)位各項(xiàng)研究間均無異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%；P=1.00，I2=0%=0.81，I2=0%；P=0.56，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示C組4、8周正側(cè)位骨痂生產(chǎn)量多于S組（P＜0.05）。因研究數(shù)量有限未能進(jìn)行漏斗圖分析，敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除2項(xiàng)研究合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均為發(fā)生改變。馬俊[9]和張子興[6]還分別分析了12周和16周的骨痂生成量，表明C組骨痂生成多于S組（P＜0.05），見圖4。

2.3.4 終末骨痂量

3篇研究[4,10,11]比較了終末骨痂的厚度，由于各個(gè)納入試驗(yàn)的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)表述不清，無法得到原始數(shù)據(jù)，所以未進(jìn)行骨折終末骨痂量的合并及對(duì)比研究。

表1 納入研究的一般情況

表2 NOS評(píng)分表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

圖2 腦外傷對(duì)骨折愈合時(shí)間的影響

圖3 腦外傷對(duì)骨痂出現(xiàn)率的影響

3 討論

3.1 創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷促進(jìn)骨折愈合的可能機(jī)制

在創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷促進(jìn)骨折愈合的試驗(yàn)中，研究可大致分為兩大方面：骨折愈合過程中血管生成及骨再生的調(diào)節(jié)；創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)肽及相關(guān)激素反應(yīng)后的局部和全身變化[1]。在骨折愈合中血管的生成以及骨的再生是主要部分，由于創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后腦組織的炎癥反應(yīng)以及血-腦屏障的破壞和神經(jīng)的損害，使得腦組織的多種細(xì)胞因子[12]可以透過血-腦屏障進(jìn)入血液，聚集于骨折部位從而促進(jìn)骨折愈合過程中血管的生成以及骨的再生，其中包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）[13]、TGF-超家族、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等，同時(shí)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后骨折部位的研究也是熱點(diǎn)[14]，其在聚集機(jī)制及增殖分化方面的確有所發(fā)現(xiàn)，最新觀點(diǎn)認(rèn)為在伴創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的大鼠骨折中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1及其 G蛋白偶聯(lián)受體CXCR-4軸 (SDF-1/CXCR-4-axis)在聚集間充質(zhì)干細(xì)胞及促進(jìn)骨修復(fù)上發(fā)揮重要作用[15]。此外也有研究顯示，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)損害使得神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)生改變，從而引起相關(guān)激素和神經(jīng)肽的改變，促進(jìn)了骨折的愈合甚至異位骨化的形成，主要是瘦素和降鈣素相關(guān)基因肽（CGRP）[16]、促乳素、生長(zhǎng)激素等。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)瘦素的外圍控制可以促進(jìn)CGRP的表達(dá)，而CGRP受體拮抗劑能部分減弱瘦素而有利于骨痂形成，這表明瘦素誘導(dǎo)的神經(jīng)元保護(hù)與CGRP的釋放具有相關(guān)性。研究還發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷骨折愈合過程減慢，而中央神經(jīng)損傷時(shí)骨折愈合加速。相較于腦損傷而言，脊髓損傷后骨痂形成增速以及傷后炎性反應(yīng)會(huì)更明顯，特別是頸髓和胸髓損傷后[17]。

最新研究顯示，腦信號(hào)蛋白3A[18-20]以及骨折部位某些受體（電位香草精受體6）[21]表達(dá)的上調(diào)也可能在這一過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)然對(duì)于骨痂的形成是否是異位骨化且其中涉及的細(xì)胞因子（如BMP）也是大可研究的[22]。

圖4 腦外傷對(duì)骨痂生產(chǎn)量的影響

3.2 此篇Meta分析的局限性

在創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷對(duì)骨折愈合的影響上，本文在納入研究是未獲得臨床中創(chuàng)傷性脊髓損傷與骨折愈合的相關(guān)研究，究其原因可能與脊髓損傷患者在伴神經(jīng)癥狀時(shí)已及時(shí)行脊柱及相關(guān)骨折手術(shù)未觀察到骨折愈合的加快現(xiàn)象。而在創(chuàng)傷性腦外傷患者中，大多數(shù)觀察到的患者均為腦外傷較重的患者，在等待生命體征平穩(wěn)后進(jìn)行骨折固定時(shí)，發(fā)現(xiàn)了大量骨痂的出現(xiàn)甚至異位骨化。雖然有研究認(rèn)為創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴(yán)重程度[4]對(duì)骨折愈合的速度沒有影響，但骨折愈合時(shí)間和創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度是否存在聯(lián)系[23]以及何種程度的創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷開始對(duì)骨折愈合起促進(jìn)作用也值得進(jìn)一步探討。在以骨折愈合時(shí)間和骨痂出現(xiàn)率（主要是8、12周）為結(jié)局指標(biāo)的研究中，各研究間異質(zhì)性較高，分析其原因可能在于：納入研究數(shù)據(jù)表達(dá)方式不一樣，經(jīng)過轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生一定的異質(zhì)性；各納入研究間對(duì)結(jié)局指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異；各研究對(duì)于骨折愈合的判斷是定期的（如1周做1次X線檢查）可能存在真實(shí)骨折愈合時(shí)間判斷不準(zhǔn)的情況；各研究中治療方式及術(shù)后處理也未明確，且術(shù)后對(duì)骨折愈合的影響因素過多；不同部位骨折愈合時(shí)間及異位骨化率等不同，在骨折具體部位控制不一樣的情況下，可能產(chǎn)生影響。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明骨折合并創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)骨折愈合是加快的。但在早期各結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較低，但后期結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較大，除上述的各種影響因素外，納入研究可能也存在以下不足：納入研究質(zhì)量普遍不高；有的納入試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)獲得困難沒有納入分析，存在選擇偏倚；部分指標(biāo)存在發(fā)表偏倚。這一研究將對(duì)臨床及臨床前研究產(chǎn)生積極影響，為進(jìn)一步探討其神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)骨折愈合的研究奠定基礎(chǔ)，也必將為探究及治療骨不連指明方向。